陳 建,張 宇,歐陽金波,韓方澤

(東華理工大學化學生物與材料科學學院,南昌 330013)

異煙肼(C6H7N3O,CAS: 54-85-3)是一種抗結核桿菌藥,用于治療肺結核、皮膚結核等,其分子結構式如圖1 所示[1-3]。 目前異煙肼都是采用合成法制備[4],但是得到的產品純度不高。 為了提高產品純度,可以通過結晶或者重結晶法進行提純分離。溶液結晶法是一種制備藥物晶體的手段,可以有效控制晶體產品的純度、粒度和晶習等[5-7]。 確定合適的結晶溶劑以及獲取相應的溶解度數據是溶液結晶工藝開發(fā)的必要工作[8-10],但是目前關于異煙肼溶解度及其溶解熱力學數據的文獻較少[11-13],所以仍需對其溶解及熱力學方面進行系統(tǒng)研究。

圖1 異煙肼分子結構Fig.1 Molecular structure of isoniazid

對于藥品來說,合理地控制晶體的生長以得到所需要的晶體形貌(也稱之為晶習),不僅能夠提高有效成份的含量,而且能使產品具備適宜的溶解速率,這在實際應用時非常重要[14-16]。 晶習是晶體的內部結構和形成時物理化學條件的綜合反映,它不僅取決于晶體的點陣結構和晶體的熱力學性質,而且還受到晶體生長動力學以及熱量和質量傳遞等過程的影響[17-18]。 良好的晶習能使產品的分離、洗滌、包裝、運輸和貯藏得到不同程度的改善。 所以,晶習的研究對異煙肼的生產及產品的性質有著極為重要的影響。 但是目前并沒有相關文獻報道異煙肼晶習的研究。

為了系統(tǒng)地研究異煙肼的結晶過程,本研究首先測量了異煙肼在不同溶劑中的溶解度。 使用在線濁度法測定了異煙肼在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯與乙酸丁酯中的溶解度。 采用改進的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程對溶解度數據進行了擬合,對異煙肼溶解焓、溶解熵與溶解吉布斯能進行了計算。 基于溶解度數據,分析了甲醇、乙醇、正丙醇與丙酮對異煙肼冷卻結晶晶習的影響規(guī)律,確定了乙醇為較適宜的結晶溶劑。

1 實驗材料和方法

1.1 材料

異煙肼(質量分數99.5%),購于阿拉丁試劑公司。 甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯與乙酸丁酯均為分析純試劑,購于天津江天化工有限公司。

1.2 溶解度測量裝置

溶解度測量裝置如圖2 所示,它由結晶器、水浴控溫儀、磁力攪拌器、溫度探頭、濁度探頭、在線濁度主機與電腦等部分組成。

圖2 溶解度實驗測量裝置圖Fig.2 Schematic experimental apparatus of solubility measurement

1.3 分析測試儀器

X-射線衍射儀(XRD),D/MAX 2500 型,日本Rigaku;差示掃描量熱儀(DSC),DSC1/500,瑞士Mettler-Toledo;電子微量天平(精度為0.1 mg),ML204 型,瑞士Mettler-Toledo;低溫恒溫槽(XOYS型),南京先歐儀器制造有限公司。

1.4 溶解度測量實驗

異煙肼在有機溶劑中的溶解度采用在線濁度儀測定,其實驗裝置如圖2 所示,具體測定步驟參考文獻[19]:1)調節(jié)水浴控溫儀至某一特定溫度,其中溫度誤差為0.05 K。 在結晶器中加入一定有機溶劑,然后加入濁度探頭與溫度探頭,以300 r/min 轉速進行磁力攪拌。 2)稱取一定量的異煙肼,加入到結晶器中,瞬間濁度示數上升,隨著攪拌進行,晶體逐漸溶解,濁度示數開始下降,重復加入一定量的異煙肼至結晶器中,直至某次加入異煙肼濁度示數不再下降時,那么將該次以前所有加入到結晶器的晶體總量定義為該溫度下的溶解度,然后在該溫度下重復3 次實驗,取其平均值作為最終溶解度。3)改變水浴溫度,待溫度穩(wěn)定后,依次重復步驟1)與2)進行下一個溫度點晶體溶解度的測定,這樣就能測定異煙肼在同種溶劑,不同溫度條件下的溶解度。 4)改變溶劑種類,重復步驟1)、2)與3),就可以測定異煙肼在不同溶劑與不同溫度下的溶解度。本研究中的異煙肼溶解度采用摩爾分數進行計算,如式(1)所示:

式(1)中:x 是異煙肼的溶解度(摩爾分數);m0與M0分別代表異煙肼質量與其相對分子質量;m1與M1分別代表溶劑質量與其相對分子質量。

1.5 異煙肼冷卻結晶實驗

異煙肼冷卻結晶實驗裝置與溶解度測量裝置基本一致,如圖2 所示,具體實驗步驟如下:1)調節(jié)水浴控溫儀至50 ℃,將一定量的原料異煙肼與有機溶劑加入到結晶器中,進行恒定速率300 r/min 攪拌至溶解完全。 2)開啟降溫程序,降溫至終點溫度10 ℃,在終點溫度處養(yǎng)晶30 min。 3)最后進行抽濾,將固體產品放于真空干燥箱進行干燥,對干燥后的異煙肼產品進行形態(tài)學分析。

2 實驗結果

2.1 異煙肼溶解度數據

異煙肼在不同溫度、不同溶劑中的溶解度數據如表1 與圖3 所示。

圖3 不同溫度、不同溶劑中的實驗溶解度與計算溶解度(實線是Apelblat 模型計算的數據)Fig.3 Measured and calculated solubility x of isoniazid in different pure solvents at different temperatures (The solid lines are calculated values by using the modified Apelblat model)

表1 顯示,異煙肼在所有溶劑中的溶解度隨溫度升高而增加,當溫度低于303 K 時, 異煙肼的溶解度與溶劑關系符合如下順序:甲醇＞丙酮＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞異丁醇＞乙酸甲酯＞乙腈＞正丁醇＞乙酸丁酯。 當溫度高于303 K 時,異煙肼在異丁醇與乙酸甲酯中的溶解度升高更加明顯,溶解度大小滿足:甲醇＞丙酮＞異丁醇＞乙酸甲酯＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞正丁醇＞乙酸丁酯＞乙腈。 該結果表明:異煙肼更容易與強極性的甲醇、丙酮形成氫鍵作用,從而促進異煙肼的溶解。 對比文獻[11]中異煙肼在乙醇與甲醇中的溶解度數據發(fā)現,本研究動態(tài)法測定的溶解度在對應的溫度下與文獻數值接近,其中乙醇與甲醇中的數據誤差最大僅為6.5%,這說明動態(tài)法也可以作為一種測定溶解度的有效方式。為了確保溶解度測量過程中,異煙肼沒有出現多晶型轉化現象,在每組測量過程中,都取固體樣品進行了XRD 與DSC 分析。 XRD 衍射角度范圍為2°～50°,掃描速率為1 step/s,DSC 的加熱速率為10 K/min,結果如圖4 與圖5 所示。

圖4 不同溶劑中異煙肼的XRD 圖譜Fig.4 XRD pattern of isoniazid in different solvents

圖5 異煙肼的DSC 曲線Fig.5 DSC curve of isoniazid

從圖4 可以看出,所有溶劑中的異煙肼固相具有相同的XRD 圖譜,所以并沒有多晶型的形成。

圖5 顯示異煙肼的熔點為448 K,該數據也與文獻報道的一致[2]。

表1 異煙肼在有機溶劑中的溶解度測定及關聯(p=0.1 MPa)aTable 1 Experimental and calculated molar fraction solubility x of isoniazid in organic solvents at different temperatures (p=0.1 MPa)a

2.2 異煙肼冷卻結晶晶習

基于溶解度數據,選擇甲醇、丙酮、乙醇、正丙醇作為異煙肼冷卻結晶時的溶劑。 結晶起點溫度為50 ℃,終點溫度為10 ℃。 異煙肼的晶習照片如圖6 所示。

圖6 異煙肼在不同溶劑冷卻結晶的晶習照片Fig.6 Crystal habit photos of isoniazid after cooling crystallization in different solvents

從圖6 中可以看出,異煙肼在3 種醇溶劑中冷卻結晶時的晶習均為長棒狀,而在丙酮中冷卻結晶時的晶習為棱塊狀,這表明不同類試劑對異煙肼的晶習影響較大。 對比醇溶劑發(fā)現,異煙肼的尺寸大小滿足:正丙醇＞甲醇＞乙醇,最大長度達到600 μm。 照片中還發(fā)現,乙醇中的產品沒有發(fā)生聚結現象,平均尺寸為200 μm,而其它溶劑中產品出現了不同程度的聚結。綜合考慮,選擇乙醇作為異煙肼的冷卻結晶優(yōu)化溶劑。

3 數據處理與討論

3.1 溶解度數據擬合

3.1.1 改進的Apelblat 方程

固體溶質在有機溶劑中溶解度與溫度關系可以用改進的Apelblat 方程進行擬合,如式(2)所示[20]:

式(2)中:x1是溶解度,T/K 為溫度,A、B、C 為模型參數。

3.1.2 Wilson 方程

Wilson 方程是一種常用的擬合固體溶質在有機溶劑中溶解度的方程,其方程如式(3) ～式(5)所示[21]:

式(3)～式(5)中:x1是溶解度,R 為常數;T 為溫度,K;V1與V2分別為溶質與溶劑摩爾體積;γ1為活度;Δλ12與Δλ21為模型參數。

3.1.3 NRTL 方程

固體溶質在有機溶劑中的溶解度也可以采用NRTL 方程進行擬合,如式(6)～式(8)所示[22]:

式(6)～式(8)中,x1是溶解度;R 為常數;T 為溫度,K;γ1為活度;τ12與τ21為模型參數。

各方程的擬合精度用平均相對偏差(ARD)來表示,如式(9)所示[23]:

式(9)中:xi是實驗測定的溶解度;是模型擬合計算溶解度;N 為溶解度數據點。

改進的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程的擬合結果如表2 所示,其中NRTL 方程中α12取經驗值0.3。從表2 中可以看出,改進的Apelblat 模型擬合得到的ARD 值最小,表明其擬合精度最高,更適用于異煙肼溶解度的擬合。 從ARD 值還可以看出,溶解度數據越大,擬合得到ARD 值越小,表明精度越高。

表2 不同模型擬合異煙肼溶解度得到的參數與誤差Table 2 Parameters and deviation of different models for solubility modeling of isoniazid in pure solvents

3.2 溶解熱力學計算

通常溶解可以簡化為4 個步驟。 首先,固體溶質從溫度T 被加熱熔點溫度Tm;然后在Tm進行融化;接著從溫度Tm降溫到溫度T;最后在溫度T 下與溶劑混合形成溶液,如式(10)所示[24]:

基于上面假設,溶解熱力學可以采用式(11)計算[25]:

式(11)中,M 指溶解熱力學性質,包括溶解吉布斯能G、溶解熵S 和溶解焓H;x 為溶解度;ΔheatM 與ΔcoolM 代表加熱與冷卻過程熱力學性質;ΔfusM 代表融化過程熱力學性質;ΔmixM 代表混合熱力學性質。這些熱力學性質可以采用式(12)～式(15)計算[26]:

式(12)～(15)中,Cp(s)與Cp(l)代表在一定壓力下,固體溶質在固相與液相狀態(tài)下的比熱容,通常Cp(s)與Cp(l)大小接近,所以(ΔheatM+ΔcoolM)近似為0。平衡狀態(tài)下,ΔfusG 也為0,所以式(12) ～式(15)可以簡化為[27]:

混合熱力學性質可以采用式(19)～式(21)表達:

式(19) ～式(20)中,GE、SE與HE是過剩熱力學性質,ΔGid、ΔSid與ΔHid是理想熱力學性質[29]:

式(22)～式(23)中,x1與x2為溶液中溶質與溶劑的摩爾組成。

通常采用Wilson 方程計算過剩熱力學性質,如式(25)～式(28)所示[29-30]:

計算得到的溶解熱力學數據(溶解吉布斯能、溶解焓、溶解熵)如表3 所示。

從表3 可以看出,溶解吉布斯能均為負值,溶解焓與溶解熵均為正值,表明異煙肼在所選溶劑中的溶解過程為吸熱熵增過程。 同時可以看出,溶解吉布斯能的大小與溶解度存在一定關聯,如圖7 所示。

表3 計算的溶解吉布斯能、焓與熵數值Table 3 Calculated values of ΔdisG, ΔdisH and ΔdisS

圖7 異煙肼在不同溶劑、不同溫度下的溶解吉布斯能Fig.7 Dissolution Gibbs energy of isoniazid vs. temperature in different solvents

從圖7 中可以看出,吉布斯能絕對值越大,其溶解度越大,說明吉布斯能是影響溶解度的關鍵因素。

4 結論

1)異煙肼在所選有機溶劑中的溶解度均隨溫度升高而增加,在相同溫度下,溶解度與溶劑關系符合如下順序:甲醇＞丙酮＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇＞乙酸甲酯＞異丁醇＞正丁醇＞乙腈＞乙酸丁酯。

2)改進的Apelblat、Wilson 與NRTL 方程對異煙肼溶解度數據有很好的擬合,其中改進的Apelblat方程對異煙肼溶解度擬合精度最高。

3)異煙肼在所選有機溶劑中的溶解過程為吸熱熵增過程,且其溶解度大小由Gibbs 自由能大小決定,Gibbs 自由能絕對值越大,溶解度越大。

4)異煙肼在乙醇中冷卻結晶晶習為長棒狀,產品無聚結,平均尺寸為200 μm。