李靖 王斌 張震 黃狄文 陳彥飛 楊建安 袁道彰 鄭舜升 趙亞龍 高文慧

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科（廣州510095）；2 廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司（廣州510095）

膀胱癌是一種在泌尿外科臨床上常見的腫瘤，在世界上，膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤的第11 位，而在我國，膀胱癌則居中國男性泌尿生殖系惡性腫瘤發(fā)病率第1 位［1-2］。在膀胱癌中，非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占大多數(shù)，針對(duì)NMIBC 目前常規(guī)的治療是先行TURBT 術(shù)，術(shù)后膀胱內(nèi)規(guī)律灌注化學(xué)藥物或免疫制劑如卡介苗（BCG），并定期行膀胱鏡復(fù)查。但該治療方式效果十分有限，即使采用被公認(rèn)為一線灌注藥物的卡介苗，其膀胱癌的復(fù)發(fā)率仍將近40%［3-4］，而一旦腫瘤進(jìn)展或反復(fù)復(fù)發(fā)，則需行全膀胱根治性切除術(shù)，術(shù)程復(fù)雜，創(chuàng)傷很大。那么如何進(jìn)一步降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率以及對(duì)于既往接受BCG 治療失敗患者的后續(xù)治療已成為業(yè)內(nèi)研究的熱點(diǎn)，而膀胱熱灌注治療（hyperthermic intra vesical chemotherapy，HIVEC）為該問題提供了一個(gè)新的解決方式。新近出版的歐洲泌尿外科指南中指出，對(duì)于中高危的NMIBC 患者，采用經(jīng)設(shè)備加熱的化療藥物行膀胱灌注治療，提高了藥物的有效性，減少了該部分患者的復(fù)發(fā)概率，對(duì)于既往BCG治療失敗的患者仍有一定療效［5］。本研究采用本院HIVEC患者的臨床資料，對(duì)治療時(shí)膀胱內(nèi)的充盈程度進(jìn)行探討與研究，同時(shí)提出相應(yīng)的灌注策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性研究我院從2018年4月至2019年12月經(jīng)病理證實(shí)為中高危尿路上皮癌且無合并有原位癌的男性患者22例，按要求至少進(jìn)行4 次熱灌注治療并于3 個(gè)月后完成膀胱鏡檢查的共16例男性患者納入本次研究，共完成熱灌注74 次。年齡41～78 歲；單發(fā)腫瘤9例，多發(fā)腫瘤7例；初發(fā)者12例，復(fù)發(fā)者4例；歐洲泌尿外科指南定義為高危者10例，中危者6例，術(shù)后24 h 行即刻膀胱灌注患者為11例。

1.2 治療方法所有患者均于TURBT 術(shù)后1 周內(nèi)開始行絲裂霉素（MMC）膀胱熱灌注治療（MMC 40 mg，灌注溫度45 ℃，灌注時(shí)間60 min），每周1次，灌注4～6 次，此后建議患者行常規(guī)MMC 維持期膀胱灌注治療，隨訪時(shí)間至完成第1 次膀胱鏡復(fù)查。HIVEC 治療過程由BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療儀完成。于HIVEC開始時(shí)，先排空管路內(nèi)氣泡，再以灌注流量50 mL/min 常規(guī)充盈膀胱至患者主觀感受有尿意即初次排尿感（first desire，F(xiàn)D），然后開啟循環(huán)，分別于不同灌注流量（100，150，200，250 mL/min）記錄患者膀胱內(nèi)液體充盈量及患者尿頻尿急的主觀感受。術(shù)后密切隨訪，按計(jì)劃復(fù)查膀胱鏡明確復(fù)發(fā)及膀胱內(nèi)粘膜情況。膀胱灌注容量的測量采用遼寧漢德科技有限公司生產(chǎn)的HD3 膀胱測容儀，測量誤差±15 mL，掃描完成后當(dāng)橙色圓心和十字圓心重合時(shí)表示掃描結(jié)果有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，用（）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 灌注流量與膀胱內(nèi)充盈量的情況與比較在HIVEC期間，保持手術(shù)床上緣平面與液袋下緣平面高度差約32 cm，先采用灌注流速流量為50 mL/min時(shí)，排出管內(nèi)空氣后，完全夾閉回流管道，當(dāng)患者出現(xiàn)FD，測定此刻膀胱內(nèi)的容量為初始充盈量。解除夾閉，將灌注流量調(diào)高至100 mL/min 建立熱灌注循環(huán)，全部患者均可耐受，膀胱內(nèi)充盈量則快速減少。維持此灌注流量5 min后，加快灌注流量至150 mL/min，全部患者均可耐受，膀胱內(nèi)充盈量開始有所增加并維持穩(wěn)定，5 min 后再將灌注流量調(diào)整至200 mL/min 時(shí)，有少部分患者因尿急感而無法耐受，而可耐受患者的膀胱內(nèi)充盈量較前繼續(xù)增加并保持穩(wěn)定。繼續(xù)將這部分患者的灌注流量升高至250 mL/min，膀胱內(nèi)充盈量較前明顯增加，患者自主感覺膀胱區(qū)發(fā)熱感明顯增強(qiáng)，但因尿急感不耐受患者也增多，此時(shí)導(dǎo)尿管進(jìn)口端壓力較高，繼續(xù)增加膀胱灌注流量有可能導(dǎo)致患者不適感加重，遂放棄繼續(xù)增加灌注流量。因灌注流量150 mL/min 為目前各中心采用最多的灌注流速且入組患者均耐受較好，所以作為對(duì)照組與各流量比較，見表1。

表1 灌注流量與膀胱內(nèi)充盈量的情況與比較Tab.1 The perfusion and capacity of bladder ±s

表1 灌注流量與膀胱內(nèi)充盈量的情況與比較Tab.1 The perfusion and capacity of bladder ±s

灌注流量50 mL/min 初始灌注100 mL/min 循環(huán)150 mL/min 循環(huán)200 mL/min 循環(huán)250 mL/min 循環(huán)次數(shù)74 74 74 63 37膀胱內(nèi)充盈量（mL）134.34±26.418 3.09±6.273 14.01±10.756 46.30±11.029 116.59±25.229 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 不良反應(yīng)膀胱熱灌注治療過程中及治療過程后患者一般情況良好，本組16例患者中，有4例術(shù)后出現(xiàn)尿頻尿急，未行臨床干預(yù)自行緩解。1例接受過4 次灌注流量250 mL/min 的患者，完成灌注后2 周突然出現(xiàn)晨起排尿費(fèi)力伴一過性淡紅色無痛性肉眼血尿及少量血塊，當(dāng)天行膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)膀胱頸口9 點(diǎn)至3 點(diǎn)鐘處有呈突起的潮紅黏膜，表面質(zhì)脆，大小約2.0 cm × 1.5 cm，考慮為膀胱黏膜損傷，予以對(duì)癥治療1 周后癥狀消失。全部入組患者于電切術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查膀胱鏡時(shí)，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，膀胱內(nèi)黏膜光滑無異常。

3 討論

絕大部分腫瘤位于黏膜層或者黏膜下層，由于膀胱黏膜的多層屏障結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致藥物實(shí)際滲透性不佳，無法完全浸潤腫瘤細(xì)胞［6］。有研究［7］報(bào)道，采用MMC 進(jìn)行膀胱灌注治療，藥物濃度從尿中檢測出的120 μg/mL，下降至尿路上皮內(nèi)的5.6 μg/g，而肌層內(nèi)濃度僅為0.9 μg/g，藥物濃度降低100 余倍，極大減弱了藥物療效。

腫瘤熱療學(xué)是由COLOMBO 等［8］提出，其研究表明正常的組織細(xì)胞可以在47 ℃的高溫條件下持續(xù)耐受1 h，而腫瘤細(xì)胞只能耐受43 ℃持續(xù)1 h。HIVEC是在此理論基礎(chǔ)上進(jìn)行膀胱灌注化療時(shí)，將化療藥物升溫至設(shè)定溫度，使化療藥物在與膀胱組織細(xì)胞發(fā)生作用時(shí)處于相對(duì)較高的溫度，通過熱能提高化療藥物的熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，從而增強(qiáng)化療藥物的灌注療效［9］。同時(shí)，熱療本身可以短暫破壞膀胱黏膜層表面隔水的氨基葡聚糖（GAG）［10］、破壞黏膜層致密的細(xì)胞結(jié)構(gòu)［11］、加大黏膜層細(xì)胞之間的間隙［12］，以上均顯著加強(qiáng)了灌注化療藥物的滲透性。此外，高溫還可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜及腫瘤血管通透性發(fā)生變化、激活熱休克蛋白誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)、干擾腫瘤細(xì)胞的代謝而激活溶酶體直接殺死S 期和M 期細(xì)胞，而化療藥物主要作用于代謝活躍的M 期細(xì)胞，由此，熱療聯(lián)合化療可以產(chǎn)生明顯的協(xié)同效應(yīng)［13］。HIVEC的治療作用已經(jīng)得到歐洲泌尿外科指南的推薦以及國內(nèi)專家組的認(rèn)可［5，14］。

研究［6］表明，普通膀胱灌注下，MMC 的滲透距離為500 μm，而舒展的膀胱黏膜厚度約200 μm，那么在灌注時(shí)，保持膀胱的充盈狀態(tài)，可以有效增加灌注藥物的療效。值得注意的是，現(xiàn)階段HIVEC尚處于探索階段，國內(nèi)目前進(jìn)行膀胱熱灌注治療最常用的設(shè)備是廣州保瑞B(yǎng)R-TRG-Ⅰ型或Ⅱ型體腔熱灌注系統(tǒng)，療效確切，溫控準(zhǔn)確，已被多篇文獻(xiàn)［15］證實(shí)。該系統(tǒng)通過熱傳導(dǎo)原理將入體液體進(jìn)行加熱，同時(shí)在灌注過程中，不斷循環(huán)的液體流動(dòng)產(chǎn)生的剪切力可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落死亡，沖刷組織導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡［16-17］。但關(guān)于灌注時(shí)流量與膀胱充盈程度的關(guān)系仍缺乏相關(guān)研究，已發(fā)表的膀胱熱灌注常用的灌注流量有150、200、300 mL/min，本研究結(jié)合本中心的臨床資料，對(duì)此問題進(jìn)行探討。

首先，筆者將手術(shù)床上緣與液袋下緣的高度差固定為32 cm，建立循環(huán)前用流量50 mL/min 將膀胱逐漸灌注至患者出現(xiàn)FD 再采用灌注流量100 mL/min 進(jìn)行灌注循環(huán)，維持約5 min，使患者充分適應(yīng)熱灌注循環(huán)狀態(tài)及周圍環(huán)境，消除其緊張情緒，此時(shí)膀胱內(nèi)灌注量從初始狀態(tài)快速下降至空虛狀態(tài)，依次分別調(diào)整至150，200 mL/min 時(shí)，膀胱內(nèi)灌注量較前有所上升，但仍無法完全充盈膀胱。通過關(guān)閉回流段管夾或調(diào)節(jié)回流段調(diào)節(jié)閥，來減小回流流量，將膀胱內(nèi)灌注量重新調(diào)整至初始灌注量，并采用灌注流量200 mL/min 時(shí)，膀胱可長時(shí)間處于充盈狀態(tài)，但有少部分患者無法耐受。形成上述現(xiàn)象的原因筆者考慮可能有以下幾點(diǎn)：（1）普通體腔熱灌注機(jī)的回流動(dòng)力之一來源于膀胱內(nèi)液體平面與藥袋內(nèi)液體平面的高度差所產(chǎn)生的虹吸效應(yīng)，高度差越大，虹吸效應(yīng)越強(qiáng)。灌注時(shí)，膀胱進(jìn)液是靠蠕動(dòng)泵的動(dòng)力產(chǎn)生的灌注流量，灌注流量大于回流流量時(shí)，則膀胱灌注量增加，當(dāng)灌注流量與回流流量相同時(shí)，可維持膀胱內(nèi)一定的充盈量。（2）正常情況下，膀胱是一個(gè)基底部被筋膜與韌帶系縛的塌陷的囊，從空虛到充盈狀態(tài)，膀胱壓力不會(huì)隨之升高，僅在充盈末期，黏彈性處于極限時(shí)，膀胱壓力才開始有所變化。但膀胱內(nèi)的快速灌注會(huì)誘發(fā)膀胱逼尿肌無抑制性收縮，減低膀胱順應(yīng)性，導(dǎo)致膀胱內(nèi)壓力升高。本研究在初始膀胱灌注時(shí)，選定膀胱灌注流量為50 mL/min，接近生理灌注流量，在患者達(dá)到初次排尿感時(shí)，盡可能最大限度的充盈膀胱，但此流量無法保證入體溫度恒定。在開始灌注后，隨著灌注流量增加，膀胱隨應(yīng)性降低，逼尿肌無抑制性收縮發(fā)生率增高，有效膀胱容量縮小，并且在溫度、藥物、患者情緒甚至膀胱內(nèi)術(shù)后殘留物的綜合作用下，導(dǎo)致部分患者無法耐受≥200 mL/min 的灌注流量。在采用單根18 號(hào)乳膠導(dǎo)尿管進(jìn)行體外灌注的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)流量100 mL/min 時(shí)，導(dǎo)尿管進(jìn)水口壓力12 Kpa，噴出水滴最大高度為4 cm；流量150 mL/min 時(shí)，導(dǎo)尿管進(jìn)水口壓力37 Kpa，噴出水滴最大高度為16 cm；流量200 mL/min時(shí)，導(dǎo)尿管進(jìn)水口壓力60 Kpa，噴出水滴最大高度為36 cm；流量250 mL/min時(shí)，導(dǎo)尿管進(jìn)水口壓力86 Kpa，噴出水滴最大高度為70 cm（常溫常壓條件下，1 Kpa=10.2 cmH2O），而此時(shí)進(jìn)水口壓力很大，進(jìn)水口接頭有脫離風(fēng)險(xiǎn)，再考慮膀胱壓力大于逼尿肌漏尿點(diǎn)壓（detrusor leak point pressure，DLPP）40 cmH2O時(shí)，會(huì)造成膀胱內(nèi)液體向輸尿管返流引起上泌尿系積液進(jìn)而損害腎功能的可能，所以不建議灌注流量超過200 mL/min。（3）膀胱感覺為主觀感受，它受灌注的流量、灌注液溫度、周圍環(huán)境、患者對(duì)檢查關(guān)注的程度影響，因此膀胱感覺的準(zhǔn)確判斷很困難，通常FD較有臨床意義［18］。正常膀胱的FD出現(xiàn)在膀胱內(nèi)灌注量約150～200 mL，但在HIVEC時(shí)，因受多種因素的影響，膀胱內(nèi)灌注量＜150 mL 時(shí)即可出現(xiàn)FD。所以，在HIVEC 時(shí)，應(yīng)實(shí)時(shí)根據(jù)患者的情況及時(shí)調(diào)整灌注流量及膀胱內(nèi)灌注量。

在臨床操作中，為保證HIVEC 治療過程平穩(wěn)，可采取灌注前向患者耐心宣教，建立信任，消除其緊張情緒。降低灌注時(shí)手術(shù)床高度，減少虹吸效應(yīng)，并且每隔10 min 間斷夾閉出水管道，使膀胱反復(fù)達(dá)到充盈狀態(tài)，保證灌注藥液在膀胱內(nèi)各處黏膜的分布。此外，硅膠導(dǎo)尿管在材料的順應(yīng)性、組織相容性、管內(nèi)進(jìn)出口的直徑均優(yōu)于普通乳膠導(dǎo)尿管，材料相對(duì)透明，便于觀察，但無論選擇何種材質(zhì)導(dǎo)尿管，小于F18 號(hào)均是不推薦的。筆者注意到一種專門針對(duì)膀胱熱灌注而設(shè)計(jì)研發(fā)的新型熱灌注系統(tǒng)已經(jīng)申請(qǐng)專利并于近期可應(yīng)用于臨床［19］，其將質(zhì)軟的加藥袋改良為不隨壓力變化而改變體積的質(zhì)硬的加藥罐，自動(dòng)排空管道內(nèi)空氣后建立密閉的循環(huán)通路，通過蠕動(dòng)泵提供動(dòng)力，可維持膀胱內(nèi)與加藥罐內(nèi)的壓力相同，從而監(jiān)測膀胱內(nèi)的壓力變化，控制并恒定保持膀胱內(nèi)的灌注容量，進(jìn)而使HIVEC 過程更加平穩(wěn)安全。