孔雨 武力勇

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（北京100053）

額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）是以精神行為異常、語言功能損害、執(zhí)行功能障礙為主要特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變疾病。其發(fā)病率較低，卻是60 歲以下最常見的癡呆類型，被認為是一種早發(fā)型的癡呆［1］。約40%的FTD 患者有家族史，10%為常染色體顯性遺傳［2］。至于其致病基因，相關研究已提示多種致病基因突變位點，包括MAPT 基因、GRN 基因、C9orf72 基因片段的重復、VCP 基因、CHMP2B 基因、TARDBP 基因及FUS 基因等［3］。

FTD 的病理機制存在較大異質(zhì)性。其中，MAPT 突變所致異常tau 蛋白聚集是其主要病理機制之一［4］，但MAPT 基因是如何通過腦內(nèi)tau 蛋白異常聚集引起神經(jīng)退行性變從而導致FTD 發(fā)病的具體機制仍未完全闡明。另外，因MAPT 基因突變所致FTD 發(fā)病外顯率高，在中國FTD 人群中所占比例較大，因此明確MAPT 基因突變所致tau 蛋白病變的進展過程，對揭示FTD 發(fā)病機制及其診治有著極為重要的意義，而tau 蛋白靶向正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）技術的發(fā)展使之成為可能。本文就MAPT 基因突變FTD 的tau PET 研究進展做一綜述。

1 MAPT 基因與tau 蛋白

1.1 MAPT 基因與tau 蛋白生物學特性MAPT基因位于17 號染色體長臂17q21，主要編碼tau 蛋白，包含16 個外顯子。通過選擇性剪切外顯子2、3、10 可產(chǎn)生352～441 個氨基酸的6 種tau 蛋異構體，其中選擇性剪切外顯子10可產(chǎn)生含有3個微管結合重復序列和4 個微管結合重復序列tau 蛋白，即3R-tau 和4R-tau。健康成年人腦組織中3R-tau與4R-tau 的比例約為1∶1。生理情況下tau 蛋白廣泛存在于神經(jīng)元內(nèi)，在腦內(nèi)主要集中在神經(jīng)細胞軸突之中，可促進微管組裝，維持微管穩(wěn)定性，并參與細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導、細胞穩(wěn)定性維持等正常生理活動。正常tau 蛋白異構體比例對防止神經(jīng)變性有十分重要的作用［5］。

1.2 MAPT 基因突變與病理性tau蛋白MAPT 基因是第一個發(fā)現(xiàn)與FTD 相關的基因，其突變可致連鎖于17 號染色體伴帕金森病的額顳葉癡呆（Frontotemporal Dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17，F(xiàn)TDP-17）［6-7］。目前已報道了50多個突變位點，主要位于第9～13 號外顯子以及第10 號外顯子臨近的內(nèi)含子區(qū)域［8］。MAPT 基因突變主要通過兩種途徑影響tau 蛋白的正常功能。一是可通過影響前體mRNA 選擇性剪切改變3Rtau 與4R-tau 異構體的正常比例。內(nèi)含子和外顯子的突變均可影響RNA 水平，并且不同位點突變可產(chǎn)生不同類型tau 蛋白病變，即病理性3R-tau，4R-tau 及3R/4R-tau。二是從蛋白水平來改變tau蛋白的正常功能。MAPT 基因突變可使tau 蛋白過度磷酸化。研究［9］表明tau 蛋白的磷酸化對tau 蛋白與微管蛋白的結合起負性調(diào)節(jié)的作用，即降低tau 蛋白與微管蛋白間相互作用的能力，使tau 蛋白之間相互作用增強，在胞漿中聚集沉積，從而影響微管的組裝和穩(wěn)定性的維持。

病理性tau 蛋白沉積的細胞毒性作用以及各種tau 蛋白異構體之間的比例失衡是FTD 潛在的致病機制。定性及定量分析各型tau 蛋白的分布變化對進一步闡明FTD 發(fā)病機制及未來FTD 早期篩查診斷和治療靶點至關重要。

2 tau PET 在MAPT 基因突變FTD 中研究進展

早期對于腦內(nèi)tau 蛋白的研究只能通過病理學手段。Tau蛋白單體聚集形成的纖維蛋白絲可被淀粉樣蛋白結合染料標記，如剛果紅、噻吩等［10-11］。但基于病理學的診斷存在較大風險，只能在尸檢中進行，因此無法反映tau 蛋白含量隨疾病進展的變化。隨著PET 影像技術的發(fā)展，使得在活體水平定性定量的反復檢測腦內(nèi)tau 蛋白沉積部位及其變化成為可能。

2.1 tau PET 示蹤劑的選擇理想的選擇性tau蛋白示蹤劑必須能夠透過血腦屏障，具有可特異性、可逆性結合病理性tau 蛋白且不與其他分子非特異性結合的特點，同時應滿足標記同位素的半衰期較長能充分到達腦內(nèi)各區(qū)域，能從血液中快速清除［12-14］。AGDEPPA 等［15］首先研制出與tau 蛋白結合的示蹤劑［18F］FDDNP，但因其在腦內(nèi)攝取率較低且能與β淀粉樣蛋白非特異性結合而被棄用。近年來一些新型示蹤劑相繼研發(fā)并用于臨床研究，包括一代示蹤劑如［18F］THK5317，［18F］THK5351，［18F］AV1451，［11C］PBB3 等，二代示蹤劑如［18F］MK-6240，［18F］RO-948，［18F］PI-2620，［18F］GTP1，［18F］PM-PBB3 和［18F］JN J64349311［18F］JNJ311 等［16-22］。

2.2 ［18F］AV-1451 PET研究進展［18F］AV-1451是第一個報道也是目前應用最廣泛的選擇性結合tau 蛋白的示蹤劑，因其幾乎不與淀粉樣蛋白結合，早期用于檢測AD 中tau 蛋白，即3R/4R-tau，研究［17］表明［18F］AV-1451 可特異性結合3R/4R-tau且其攝取程度與AD 臨床癥狀的嚴重程度明顯相關。但因MAPT 基因突變所致FTD 突變位點不同，產(chǎn)生的tau 蛋白存在異質(zhì)性，包括3R-tau、4Rtau 和3R/4R-tau，因此與［18F］AV-1451 的結合可能存在差異。

為了探究［18F］AV-1451 PET 能否準確反映MAPT 基因突變FTD 中tau 蛋白沉積情況，近年來學者們對不同突變位點的FTD 患者進行tau PET 研究，截至目前主要有4 項相關研究。對1例V337M位點突變患者研究結果顯示，［18F］AV-1451 儲留的部位和程度與MRI 所示腦萎縮程度以及臨床癥狀嚴重程度密切相關，并且與其母親尸檢所示病理性tau 蛋白沉積的腦區(qū)高度一致［23］。但此研究中tau PET與病理學檢查并非在同一個體進行，因此為了避免其帶來的研究誤差，SMITH 等［24］在1例R406W 位點突變患者先后進行［18F］AV-1451 PET及尸檢，證實［18F］AV-1451 在額葉、顳葉以及基底節(jié)攝取增加，與尸檢所示病理性tau 蛋白沉積區(qū)域一致。隨后JONES 等［25］對13例MAPT 基因突變攜帶者（N279Kn=5，S305Nn=2，P301Ln=1，V337Mn=2，R406Wn=3）、30例AD 患者和241例健康對照進行tau PET 掃描，結果表明對于第10 號外顯子之外的位點（V337M 和R406W）突變所產(chǎn)生的3R/4R-tau，［18F］AV-1451 在顳極有較強滯留，并且這種滯留程度與AD 對照組相近；第10 號外顯子（N279K、S305N、P301L）突變產(chǎn)生的為4R-tau，［18F］AV-1451 的結合較低且主要分布在白質(zhì)，與健康對照組無明顯差異，并且與臨床癥狀的嚴重程度無相關性，即使在嚴重萎縮的腦區(qū)也未達到3R/4Rtau 蛋白病變中示蹤劑儲留水平，另外在一些非tau蛋白病變的區(qū)域也觀察到與病理性tau 蛋白沉積部位相近甚至更高劑量的示蹤劑儲留，因此這些4R-tau 病變部位低劑量的示蹤劑儲留與tau 蛋白是否相關尚不能確定。由此可見［18F］AV-1451 與3R/4R-tau 結合較好，而與4R-tau 結合卻不理想。TSAI 等［26］研究也發(fā)現(xiàn)，在V337M 和R406W 突變FTD 患者［18F］AV-1451 PET 可見較強示蹤劑儲留，而P301L 突變FTD 患者雖然已處于疾病的晚期并且已有嚴重腦萎縮，卻只在雙側(cè)顳葉和右側(cè)枕葉表現(xiàn)出輕度示蹤劑儲留。另外，此研究中兩例臨床表現(xiàn)為輕度認知障礙的內(nèi)含子10+16 突變攜帶者（4R-tau 蛋白病變）也只表現(xiàn)出較低的示蹤劑儲留，雖然這可能與兩例患者尚處于疾病的早期階段，tau 蛋白沉積可能尚未達到峰值有關。另有對內(nèi)含子10+16 C ＞T 突變研究表明［18F］AV-1451 在前顳葉和扣帶回皮質(zhì)腹前側(cè)結合增加，與其父親尸檢神經(jīng)病理學結果一致，因此認為［18F］AV-1451與4R-tau 蛋白結合較好［26］。內(nèi)含子10+16 突變所產(chǎn)生的tau 蛋白是否可與［18F］AV-1451 特異性結合，還有待于進一步的研究。

綜合目前研究，［18F］AV-1451 在MAPT 基因突變的FTD 中結合情況根據(jù)tau 蛋白異構體的不同而有所差異。普遍認為與3R/4R-tau 結合度較好，在檢測tau 蛋白分布、含量及隨疾病進展的變化方面表現(xiàn)出較好的前景。與4R tau 結合度較差，雖然有研究支持此示蹤劑與4R tau 較好結合或部分結合，但總體而言它并不是一個檢測病理性4R tau 蛋白理想的生物標記物。但目前針對［18F］AV-1451 研究均為小樣本研究，因此大樣本病例研究以及縱向隨訪觀察對于驗證其特異性十分必要。

對于［18F］AV-1451，各研究均表現(xiàn)出不同程度脫靶顯像。認知正常、淀粉樣蛋白陰性的健康對照者中可見相似的示蹤劑儲留，并且這種儲留可隨著年齡的增加而增多［23，27］。非tau 蛋白病變?nèi)珙w粒蛋白前體（PGRN）基因突變FTD 患者中也觀察到示蹤劑儲留。［18F］AV-1451 在中腦、腦膜、脈絡叢、紋狀體、血管畸形及陳舊性梗死等的結合被認為可能與tau 蛋白病變無關。其中黑質(zhì)和腦膜中的示蹤劑儲留可能與神經(jīng)黑色素相關，腦出血性損傷觀察到較高的儲留反映示蹤劑可能是與含鐵血黃素結合的結果［28］。［18F］AV-1451 在脈絡叢儲留的原因尚未明確，可能與tau 蛋白在脈絡叢上皮細胞中沉積，或者放射性示蹤劑及其代謝產(chǎn)物在從血液到腦脊液的循環(huán)過程中被上皮細胞攝取相關。

3 其他tau PET 的研究進展

由于［18F］AV-1451 研究結果存在較多爭議，所以更多新型示蹤劑被用于病理性tau 蛋白的研究。有研究對3例很可能的AD 患者及年齡匹配的健康對照進行［11C］PBB3-PET 掃描，發(fā)現(xiàn)AD 患者海馬區(qū)域有較強［11C］PBB3 滯留，與tau 蛋白分布一致，并且隨著疾病進展［11C］PBB3-PET 可檢測到tau 蛋白的擴散，表明其評價3R/4R tau 進展的潛能。4R-tau 進行性核上性麻痹患者的頂葉及額顳葉灰白質(zhì)、中腦、蒼白球和小腦觀察到［11C］PBB3滯留［29］，皮質(zhì)基底節(jié)變性患者基底節(jié)區(qū)及皮層可見［11C］PBB3 優(yōu)勢結合［30］，在N279K 突變家族性tau蛋白病、Pick 病以及G272V 突變所致的3R-tau 蛋白病中［11C］PBB3 的結合較［18F］AV-1451 強，并且這些結果與放射自顯影研究結果相一致［31］，表明［11C］PBB3 可與各型tau 結合。此外，其衍生物［18F］AM-PBB3 及［18F］PM-PBB3 被研發(fā)并用于臨床試驗，可解決［11C］PBB3 表現(xiàn)出的動力學范圍較低、代謝不穩(wěn)定、脫靶結合等問題，為進一步實現(xiàn)MAPT 基因突變FTD 患者中病理性tau 蛋白的檢測提供了希望。［18F］PI-2620 PET 在AD 患者中研究示［18F］PI-2620 滯留與AD 臨床嚴重度呈顯著正相關［32］。在體外實驗中，通過對腦組織勻漿研究發(fā)現(xiàn)低濃度［18F］PI-2620 即可對病理性tau 蛋白顯示出高親和力，且不與β 淀粉樣蛋白、MAO-A 和MAO-B 脫靶結合，在非癡呆對照組的大腦組織中也只顯示出極低濃度的背景結合，表現(xiàn)出較高的應用前景［21］。新型示蹤劑可特異性結合各型tau蛋白的潛能，為進一步對MAPT 基因突變FTD 患者tau 蛋白的研究提供了希望。

4 展望

通過選擇性tau 蛋白示蹤劑與腦內(nèi)異常聚集tau 病理特異性結合，利用PET 技術以非侵入方式檢測病理性tau 蛋白的產(chǎn)生、分布和變化，對于闡明FTD 病理機制以及臨床診斷治療有極為重要的作用。研究表明，F(xiàn)TD 患者在臨床癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)出現(xiàn)腦內(nèi)病理性tau 蛋白沉積，對MAPT 臨床前期突變攜帶者進行tau PET 影像學檢查，可預測癥狀的出現(xiàn)與進展，從而指導臨床醫(yī)生進行早期干預，并可幫助理解tau 蛋白病變與認知損害之間的關系及其致病機制。此外，tau PET 對指導tau蛋白分子靶向治療，評估治療療效有極為重要的意義。然而，目前tau PET 影像在FTD 中的應用研究尚不全面，且研究結果存在爭議。因此，能夠與各型tau 蛋白結合的新型示蹤劑的研發(fā)，對MAPT基因突變攜帶者及患者進行大樣本隨訪觀察研究，以及tau PET 與神經(jīng)病理學相結合的基礎和臨床研究將成為今后研究的重點和熱點。