蔣慧榮 陳思睿 徐慧敏 陳鴻坤 陳超 修良昌 韓亞娟

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院隔離十一病區(qū)（廣州510060）；2 廣東醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（廣東東莞523000）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的傳染病［1-2］。該病傳染性強(qiáng)，病情進(jìn)展迅速［3-5］，以肺部炎性病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，也有部分患者在病程中出現(xiàn)了肝臟損害［6］，為分析COVID-19患者肝功能損害的特點(diǎn)及影響因素，筆者回顧性研究了這部分患者肝功能變化情況，并將患者按非重癥組（輕型+普通型）、重癥組（重型+危重型）進(jìn)行分組，對(duì)患者肝臟指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇廣州市第八人民醫(yī)院2020年1月22日至2月15日收 治的272例COVID-19 住院患者，均符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。男126例（46.3%），女146例（53.7%）；年齡15～90 歲，平均（48.65 ± 15.88）歲，臨床分型標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》。輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。重型：符合下列任何一條：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30 次/min；（2）靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；（4）肺部影像學(xué)顯示24～48 h 內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%。危重型：符合以下情況之一者：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護(hù)治療。

1.2 觀察指標(biāo)定期檢測(cè)患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝功能，包括總膽紅素（TB）、非結(jié)合膽紅素（IB）、結(jié)合膽紅素（DB）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）；凝血功能，包括凝血酶原時(shí)間（PT）；炎癥指標(biāo)，包括血清淀粉樣蛋白（SAA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。將患者按非重癥組（輕型+普通型）、重癥組（重型+危重型）進(jìn)行分組，對(duì)患者肝功能及PT 值進(jìn)行對(duì)比研究。定義患者入院當(dāng)天測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為基線，第1 周為入院后（6 ± 1）d，第2 周為（14 ± 1）d，第3 周為（21 ± 1）d，第4 周為（28±1）d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較COVID-19 患者肝功能變化趨勢(shì)膽紅素指標(biāo)，包括TB、IB、DB 變化情況：患者入院后，上述三項(xiàng)指標(biāo)第1 周比基線值升高，第2～4 周逐漸下降，其中TB 值在第3 周（Z=-2.956，P=0.003），IB 值在第1 周（Z= -2.492，P= 0.013）、第3 周（Z= -2.659，P= 0.008），DB 值在第2 周（Z=-2.539，P= 0.011）、第3 周（Z=-2.250，P=0.024）比較基線值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。蛋白合成指標(biāo)，包括ALB 及GLB，ALB 第1 周比基線明顯下降（Z=-3.528，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GLB入院后比基線逐漸下降，其中第2 周（t= 7.044，P＜0.001）、第3 周（t= 5.162，P＜0.001）及第4 周（t= 6.213，P＜0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝酶指標(biāo)，包括ALT、AST 及GGT，ALT 入院后各周與基線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；AST 呈下降趨勢(shì)，第1 周（Z=-5.435，P＜0.001）、第2 周（Z=-5.802，P＜0.001）、第3 周（Z=-4.260，P＜0.001）比基線值顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GGT因收集例數(shù)不足，缺少第3、4 周數(shù)據(jù)，第1、2 周比較基線值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。凝血功能，PT 在第1 周（Z=-2.304 ，P= 0.021）、第3 周（Z=-2.093，P=0.036）、第4 周（Z=-2.122，P=0.034）比較基線延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。炎癥指標(biāo)，SAA、CRP比較基線值，患者入院后均有下降趨勢(shì)，其中SAA 值在第1 周（Z=-2.391，P=0.017）、第2 周（Z=-3.296，P=0.001）、第3周（Z=-2.023，P=0.043），CRP值在第1 周（Z=-3.030，P=0.002）、第2 周（Z=-5.611，P＜0.001）、第3 周（Z= -6.149，P＜0.001）及第4 周（Z=-3.725，P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 非重癥及重癥患者一般特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)比較將272例COVID-19 患者進(jìn)行分組，其中，非重癥組236（86.8%），平均年齡（46.84±15.73）歲，起病到就診時(shí)間為（5.56 ± 4.10）d，中位住院時(shí)間18.00（13.00，24.00）d，既往有肝臟基礎(chǔ)疾病患者2例（脂肪肝、慢性乙型病毒性肝炎各1例）；重癥組36例（13.2%），平均年齡（60.53 ± 11.20）歲，起病到就診時(shí)間為（5.96 ± 3.96）d，中位住院時(shí)間25.00（19.50，33.00）d，其中3例檢出脂肪肝，8例患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史。非重癥組和重癥組，患者由起病到就診時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 1.016，P= 0.310），有肝臟基礎(chǔ)疾病的患者比例差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.053，P=0.685），而兩組在平均年齡（t= 6.430，P＜0.001）、住院時(shí)間（Z=-4.827，P＜0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與非重癥組比較，重癥組基線肝功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：DB、GGT、ALB、GLB、ALT、AST 更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），炎癥指標(biāo)SAA、CRP重癥組比非重癥組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表2）。

表1 272例COVID-19 患者不同病周肝功能及PT 檢測(cè)結(jié)果Tab.1 Liver function and PT test results of 272 covid-19 patients with different disease weeks M（P25，P75）

表2 重癥組與非重癥組基線肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比Tab.2 Comparison of baseline liver function laboratory indexes between the critical group and the non-critical group

2.3 非重癥組與重癥組患者肝功能變化比較上述兩組入院后各周與基線差值情況，其中第1 周IB 值、第2 周TB、PT 值顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 非重癥組與重癥組肝功能及PT 變化情況對(duì)比Tab.3 Comparison of liver function and PT between the non-critical group and the critical group M（P25，P75）

3 討論

目前研究顯示，SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）具有79.0%的基因序列同一性［7］，同時(shí)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，SARS-CoV-2傳播速度快于SARS-CoV，但其致病性弱于SARSCoV［8］。多個(gè)臨床研究提示，COVID-19患者中可出現(xiàn)TB 及ALT、AST 等肝酶升高，通過對(duì)COVID-19患者進(jìn)行尸體解剖亦提示：肝臟體積增大，暗紅色。肝細(xì)胞變性、灶性壞死伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)：肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，微血栓形成［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19 患者早期出現(xiàn)肝功能異常，很可能與SARS-CoV-2 病毒直接相關(guān)。ZHOU 等［10］通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）為SARS-CoV-2 感染細(xì)胞的主要受體。目前已有研究［11］表明，肝組織的膽管上皮細(xì)胞有ACE2 受體表達(dá)，并且是肝細(xì)胞的20 倍，故推測(cè)SARS-CoV-2 感染肝臟膽管上皮細(xì)胞后，進(jìn)一步引起肝功異常。本研究追蹤272例COVID-19患者肝功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提示，患者TB 及DB 值比較基線水平，第1 周升高，支持COVID-19 患者疾病早期出現(xiàn)膽汁代謝異常，上述指標(biāo)第2～4 周逐漸下降，與相關(guān)炎癥指標(biāo)SAA、CRP 變化同步，考慮上述指標(biāo)的恢復(fù)，與炎癥反應(yīng)的逐步控制相關(guān)。重癥患者第2 周TB 值比基線顯著升高，與炎癥變化不匹配，這部分患者以老年人居多，故臨床中老年COVID-19 患者需要警惕炎癥風(fēng)暴后各器官尤其肝臟進(jìn)一步的損害發(fā)生［12-14］。IB 的同趨勢(shì)變化，一方面需要考慮肝外因素，如紅細(xì)胞破壞引起；另一方面需要考慮肝細(xì)胞受損、IB 與葡糖糖醛酸合成受阻等原因。GGT 隨病程進(jìn)展，無(wú)明顯升高，考慮與標(biāo)本量偏少有關(guān)。比較重癥組與非重癥組基線GGT 及DB 值，重癥組上述值更高，支持重癥組出現(xiàn)膽管細(xì)胞損傷。本研究中其他肝酶特點(diǎn)：ALT 病程各周較基線值無(wú)明顯變化，AST 自病程第1 周起逐漸下降。AST 分布于肝細(xì)胞胞漿及線粒體中，也分布于心肌細(xì)胞，基于ACE2 亦可表達(dá)于心臟［15］，OUDIT 等［16］已證實(shí)COVID-19 患者心肌組織中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 病毒，并出現(xiàn)明顯的心肌細(xì)胞損傷，結(jié)合AST 無(wú)伴隨ALT 改變，故考慮本組患者AST 升高主要由心肌細(xì)胞受損引起可能性大，并且自第1 周開始AST 逐漸下降，考慮為心肌細(xì)胞的恢復(fù)。LU 等［7］研究提示，SARS-CoV-2 可能同SARS-CoV 一樣，可以通過ACE2 作為受體進(jìn)入體內(nèi)，且WRAPP 等［17］研究證實(shí)，SARS-CoV-2 與受體的親和力較SARS-CoV 高10～20 倍，而臨床所見SARS 患者比COVID-19 患者有著更高的肝功能異常尤其是肝酶升高發(fā)生率。據(jù)童裕維等［18］報(bào)道，普通型SARS 患者ALT 升高率為64.8%，肝功能異常發(fā)生率為69.1%，但本研究提示，非重癥組COVID-19 患者ALT 均在正常范圍，該組TB 異常率為4.2%（10/236），考慮原因不排除與SARS-CoV 有其他共受體［19-20］。本研究對(duì)比了重癥組與非重癥組基線肝功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)重癥組ALT、AST 更高，同時(shí)重癥組炎癥指標(biāo)SAA、CRP 顯著高于非重癥組，考慮病程早期SARS-CoV-2 病毒引起的炎癥反應(yīng)，是引起COVID-19 患者肝細(xì)胞破壞的原因之一，盡管程度輕微（兩組ALT 及AST 中位數(shù)均在正常范圍）［21-22］。入組272例患者中，死亡1例，該患者入院時(shí)肝功能大致正常，病程第1 周TB、DB 緩慢升高，第2 周上述指標(biāo)快速升高達(dá)TB 101.27 μmol/L、DB 93.28 μmol/L，GGT 輕度升高，其他肝酶指標(biāo)ALT、AST 無(wú)明顯上升，結(jié)合凝血功能輕度異常，考慮該患者隨病情進(jìn)展出現(xiàn)膽汁排泄異常，肝細(xì)胞大面積壞死支持點(diǎn)不足。

ALB 主要由肝臟合成，第1 周與基線比較明顯下降，考慮病毒感染急性期，大量ALB 消耗，不排除病毒因素、炎癥因素及機(jī)體缺血缺氧使肝細(xì)胞合成ALB 功能受到抑制，導(dǎo)致血白蛋白下降。GLB 自第2 周開始持續(xù)下降，GLB 由B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，為血漿中的促炎癥蛋白組成，包括急性期蛋白和免疫球蛋白，GLB 水平的下降，一方面考慮機(jī)體炎癥反應(yīng)的逐漸控制，促炎因子的減少；另一方面需要考慮與B 淋巴細(xì)胞下降有關(guān)，有報(bào)道稱，對(duì)于后者患者，應(yīng)該適當(dāng)補(bǔ)充丙種球蛋白來輔助患者維持體液免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)及改善患者臨床癥狀［23］。推薦劑量為靜脈輸注免疫球蛋白0.25～0.50 g/（kg·d），療程3～5 d［24］。

肝臟能夠合成凝血因子，故可以通過檢測(cè)外源性凝血功能評(píng)估肝臟的合成功能，因患者凝血情況同時(shí)受血小板數(shù)量、治療用藥、內(nèi)源性凝血功能等因素影響，故需要客觀評(píng)估PT 指標(biāo)［25］。本研究中提示凝血功能指標(biāo)情況：PT 逐漸延長(zhǎng)，且在重癥患者組，第2 周比基線PT 延長(zhǎng)尤為明顯。COVID-19 患者第1 周凝血功能異常，可能與病毒直接影響相關(guān)，第2、3、4 周PT 延長(zhǎng)，不排除與抗凝藥物使用、重癥患者進(jìn)行體外膜肺氧合、多器官功能衰竭出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血以及藥物副作用相關(guān)。

SARS-CoV-2 導(dǎo)致COVID-19 患者肝臟損害，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，主要表現(xiàn)為TB、DB、ALB、ALT、AST 及PT 等的改變。治療COVID-19 患者過程，相對(duì)于ALT 及AST 等肝酶指標(biāo)，更要關(guān)注TB、DB、PT值變化情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥傾向患者，積極處理炎癥風(fēng)暴、改善組織細(xì)胞缺血、缺氧環(huán)境，盡量避免使用或合用肝損傷藥物。比較非重癥組，重癥組基線GGT 及DB 值更高，考慮是SARS-CoV-2 導(dǎo)致COVID-19 患者膽管細(xì)胞損傷，但本研究中未發(fā)現(xiàn)GGT 隨病程進(jìn)展上升的特點(diǎn)，可能與標(biāo)本量不足有關(guān)。目前COVID-19 患者肝功能不全致病機(jī)理仍不十分明確，未來需要更大樣本的數(shù)據(jù)收集及更多的病理資料分析。