楊 剛，黃 晶，熊 波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

心力衰竭(heart failure, HF)是多種心血管疾病的終末階段，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)抑制劑和β受體阻滯劑等藥物的普及使其預(yù)后明顯改善，但患者3年死亡率仍高達(dá)33.1%[1-2]。心臟重構(gòu)是HF惡化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，阻斷或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)具有重要意義。沙庫巴曲纈沙坦是RASS和腦啡肽酶的雙重抑制劑[3]。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價沙庫巴曲纈沙坦對HF患者心臟重構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、EM-BASE、Cochrane、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫于2020年1月31日前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞：心力衰竭、沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、LCZ696和心臟重構(gòu)。英文檢索詞：heart failure、Sacubitril/Valsartan、angiotensin-receptor neprilysin inhibitor、LCZ696和cardiac remodeling。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以HF患者為研究對象的隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)；②予治療組沙庫巴曲纈沙坦，對照組ACEI/ARB類藥物；③觀察超聲所獲左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension, LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic dimension, LVESD)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume, LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume, LVESV)、左心房容積(left atrial volume, LAV)、左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index, LVMI)和室間隔厚度(interventricular septal thickness, IVST)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT；②未報道上述指標(biāo)或重復(fù)發(fā)表的RCT研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名研究者初步篩選檢索文獻(xiàn)，提取主要作者、國別，發(fā)表年、受試者特征、HF分類、相關(guān)藥物劑量及用法、隨訪時間以及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)，有爭議時經(jīng)協(xié)商決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用考克蘭(Cochrane)偏倚風(fēng)險評價方法評價文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機化方法、分配及隱藏方法、盲法、結(jié)果完整性、選擇性報道和其他偏倚來源，分為低風(fēng)險、不確定和高風(fēng)險3個等級[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Stata 14.0統(tǒng)計分析軟件。以I2檢驗和Q檢驗評價文獻(xiàn)的異質(zhì)性，I2>50%或P≤0.10表示存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型分析。以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)和95%CI為合并統(tǒng)計量，通過漏斗圖和Egger檢驗評價發(fā)表偏倚，以敏感性分析評價研究結(jié)果的穩(wěn)定性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

初次檢索獲得文獻(xiàn)346篇，瀏覽標(biāo)題和摘要后排除318篇；28篇通過全文閱讀篩選，去除非RCT研究、個案報道及綜述11篇，3篇未報道相關(guān)指標(biāo)，4篇重復(fù)研究，最終10篇RCT[5-14]納入Meta分析。10篇中2項英文、8項中文研究，共1 186例HF患者；實驗組沙庫巴曲纈沙坦使用劑量為50～200 mg、2次/天，對照組用藥主要為纈沙坦、依那普利及雷米普利；其中6項為低風(fēng)險、3項為不確定、1項為高風(fēng)險。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價

2.1 Meta分析 9項研究報道了共1 010例HF患者治療前后LVEF變化，其間存在異質(zhì)性(I2=87.3%，P<0.01)，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可顯著提高HF患者的LVEF[WMD=2.28，95%CI(0.86,3.70)，P<0.01，圖1]。

圖1 實驗組和對照組LVEF差異的森林圖

7項研究報道LVEDD(I2=61.0%，P=0.02)、5項研究報道LVESD(I2=86.0%，P<0.01)變化,其間均存在異質(zhì)性；隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦能有效降低HF患者LVEDD[WMD=-3.12，95%CI(-4.51,-1.73)，P<0.01，圖2]和LVESD[WMD=-2.43，95%CI(-3.96,-0.90)，P<0.01，圖2]。

圖2 實驗組與對照組LVEDD及LVESD差異的森林圖

4項研究報道了LVEDV和LVESV變化。隨機效應(yīng)模型分析顯示，與ACEI/ARB相比，沙庫巴曲纈沙坦并不能顯著降低HF患者LVEDV[WMD=-1.13，95%CI(-11.19，8.93)，P=0.83，圖3]和LVESV[WMD=-5.46，95%CI(-12.23，1.30)，P=0.11，圖3]。2項研究報道LAV變化，顯示LAV組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-9.25，95%CI(-19.54,1.05)，P=0.08，圖3]。

3項研究顯示沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低HF患者的LVMI[WMD=-5.92，95%CI(-10.37,-1.47)，P<0.01，圖4]。固定效應(yīng)模型分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦能顯著降低HF患者的IVST[WMD=-0.83，95%CI(-1.31,-0.35)，P<0.01，圖5]。

圖5 實驗組與對照組IVST差異的森林圖

2.2 發(fā)表偏倚和敏感性 LVEF漏斗圖雙側(cè)不對稱(圖6A)，但Egger檢驗提示無顯著發(fā)表偏倚(P=0.12)；漏斗圖(圖6B)顯示LVEDD雙側(cè)較對稱，提示無發(fā)表偏倚。剔除“范照亮等[10]”或“張相杰等[12]”研究后，IVST合并效應(yīng)量發(fā)生顯著改變，提示該結(jié)果不穩(wěn)定，需謹(jǐn)慎解讀；其余指標(biāo)結(jié)果穩(wěn)定可靠。

圖6 LVEF(A)和LVEDD(B)的漏斗圖

3 討論

心臟重構(gòu)是HF發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，臨床主要表現(xiàn)為心臟功能減退、心臟腔徑擴大及心肌肥厚或變薄[15-16]。HF患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，作用于心肌細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控相關(guān)基因及分子表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死，引發(fā)心臟重構(gòu)[17-19]。RASS系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的重要神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，在維持血壓、細(xì)胞增殖及心臟重構(gòu)等方面發(fā)揮重要作用。因此，阻斷RASS系統(tǒng)成為抑制心臟重構(gòu)、延緩HF進(jìn)展惡化的關(guān)鍵[14]。傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物是目前治療HF的“金三角藥物之一，主要通過阻斷RASS系統(tǒng)抑制血管緊張素受體、鹽皮質(zhì)激素受體和醛固酮介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和纖維化而發(fā)揮抗心臟重構(gòu)作用；但長期應(yīng)用ACEI/ARB類藥物的HF患者可出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，導(dǎo)致其血清醛固酮水平再次升高，出現(xiàn)水鈉潴留、HF癥狀反彈，使抗心臟重構(gòu)作用減弱[5,14]。

沙庫巴曲纈沙坦具有雙重作用靶點，一方面可抑制人體RASS系統(tǒng)活性，延緩或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)；另一方面可通過抑制腦啡肽酶生成而降低利鈉肽降解，使HF患者血清利鈉肽水平升高，后者通過鳥苷酸環(huán)化酶途徑舒張血管、增加腎血管流量和腎小球濾過率、抑制腎小管水鈉重吸收而降低心臟前后負(fù)荷和改善心臟重構(gòu)。通過利鈉肽途徑，沙庫巴曲纈沙坦可在一定程度上彌補傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物“醛固酮逃逸”所致抗心臟重構(gòu)作用減弱現(xiàn)象[20-21]。相比ACEI/ARB類藥物，沙庫巴曲纈沙坦可更有效地降低HF患者心肌凋亡及纖維化指標(biāo)和炎癥因子水平[12]。因此，理論上沙庫巴曲纈沙坦能比ACEI/ARB類藥物更顯著地改善HF患者心臟重構(gòu)[22]。

目前關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦和ACEI/ARB類藥物對HF患者心臟重構(gòu)的臨床研究結(jié)果仍有爭議。多數(shù)研究[7,9-10,11-13]結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦可較ACEI/ARB類藥物進(jìn)一步改善HF患者心功能及心臟重構(gòu)指標(biāo)如LVEF、LVEDD和LVESD等。然而SOLOMON等[5]發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦并未顯著改善HF患者LVEF及左心室腔徑指標(biāo)，原因可能在于研究對象為射血分?jǐn)?shù)保留的HF患者，以舒張功能不全為主要特征，而收縮功能不全及心臟重構(gòu)的病理生理變化并不顯著。另一項陰性研究結(jié)果[8]來自伴有顯著二尖瓣反流的HF患者，對此類患者沙庫巴曲纈沙坦抑制神經(jīng)內(nèi)分泌途徑可能效果并不顯著。郝啟萌等[14]同樣發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦的抗心臟重構(gòu)作用并不顯著，可能與其隨訪時間較短(僅為8周)，而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)過程較長，藥物作用尚未充分顯現(xiàn)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，相比ACEI/ARB類藥物，沙庫巴曲纈沙坦能進(jìn)一步改善HF患者受損的心功能、左心室腔徑和心肌肥厚，但似乎并不能使左心室和左心房容積明顯獲益；但本組涉及左心室容積(4項研究)和左心房容積(2項研究)的研究較少，需進(jìn)一步證實。此外，敏感性分析提示IVST結(jié)果不穩(wěn)定，可能與納入研究數(shù)量較少、且部分研究質(zhì)量欠佳有關(guān)，需謹(jǐn)慎解讀。

本研究的局限性：①樣本量少，可能并未充分體現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦改善HF心臟重構(gòu)的作用；②異質(zhì)性較大，多采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，存在混雜偏倚；③部分指標(biāo)(如LAV和IVST)樣本較少，需謹(jǐn)慎解讀。