張玲 董震宇 湯寶鵬

心房顫動(簡稱房顫)發(fā)病率隨著年齡的增加而逐步上升,對人們的生活質(zhì)量造成嚴重影響并造成極大的經(jīng)濟負擔(dān),其并發(fā)癥如腦卒中、心力衰竭(簡稱心衰)等更嚴重危害著人們的健康[1]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)常和房顫合并存在,CKD 和房顫相互作用引起嚴重后果,增加血栓性事件風(fēng)險。CKD 合并房顫使患者發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險增加了2～5倍[2－3]。目前已有多項研究揭示了CKD 合并房顫的機制和抗凝治療,因此,筆者擬對此做一綜述。

1 CKD合并房顫的患病率

CKD指對健康有影響的腎功能或結(jié)構(gòu)異常,持續(xù)時間≥3個月。其中,腎小球濾過率(GFR)＞90 ml/min/1.73 m2),同時腎損傷指標(biāo)陽性的為1期；GFR 位于60～89 ml/min/1.73 m2之間為2期；GFR 位于30～59 ml/min/1.73 m2之間為3期；GFR 位于15～29 ml/min/1.73 m2之間為4期；GFR 低于15 ml/min/1.73 m2或患者接受透析為5期,亦被稱為終末期腎病(ESRD)[4]。Zhou等[1]的統(tǒng)計結(jié)果顯示,我國房顫患病率是0.65%,隨年齡增長患病率增加,60 歲以上男女患病率分別增長至1.83%和1.92%,在80歲以上人群中高達7.5%。Zhang等[5]針對不同地區(qū)自然人群19 368例成年人(≥35歲)的橫截面調(diào)查結(jié)果顯示,我國房顫年齡校正后患病率為0.74%。據(jù)統(tǒng)計,我國成人CKD 患病率為13.2%[6]。

2008年的KAMS研究[7],為一項納入41 417例患者的橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞75.5 ml/min/1.73 m2合并蛋白尿的房顫患病率為0.9%,eGFR 62.6～75.5 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為1.2%,eGFR ＜62.6 ml/min/1.73 m2的患者房顫的患病率為2.8%。

2009年的Niijata研究[8],為一項納入41 417例患者的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)eGFR 30～59 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為5.10%,eGFR ＜30ml/min/1.73 m2的患者房顫的患病率為6.60%。

2010年開展的CRIC研究[9],為一項納入3 267例患者的橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)eGFR＜60 ml/min/1.73 m2的3267例患者中,房顫的患病率為18%。

2011年的ARIC研究[10],為一項納入41 417例患者的前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)eGFR 15～29 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為36%,尿微量白蛋白與肌酐比值30～299 mg/g的患者房顫患病率為15%,尿微量白蛋白與肌酐比值≥300 mg/g房顫患病率為26%。

2011年一項納入26 917患者的橫斷面研究[11],發(fā)現(xiàn)eGFR ＞60 ml/min/1.73 m2合并蛋白尿的房顫患病率為1.2%,eGFR 30～59 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為2.8%,eGFR ＜30 ml/min/1.73 m2的房顫患病率為4.2%。

2015年開展的NDR 研究為一項橫斷面研究[12],納入83 162患者研究微量蛋白尿高的與房顫之間的關(guān)系,HR 為1.21。

2015年Xu等[13]開展的一項前瞻性的研究,納入132 250例患者,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞90 ml/min/1.73 m2,eGFR 60～89ml/min/1.73m2和eGFR ＜59 ml/min/1.73 m2的 患 者 房顫 的HR 分 別 為1、1.51(1.34～1.71)和3.05(2.50～3.72)。

2016年開展的一項前瞻性的研究[14],納入1 840 例患者,發(fā)現(xiàn)eGFR ＞90 ml/min/1.73 m2,eGFR 60～89ml/min/1.73m2和eGFR ＜59 ml/min/1.73 m2的患者,房顫的發(fā)生率分別為3.3%,8.7%和14.3%。

2019年開展的一項橫斷面研究納入272 722例透析患者,房顫發(fā)生密度約為140/1 000人年[15]。

多項研究均顯示[7－15]在CKD 患病人群中,房顫的患病率大大增加,而且腎功能下降程度與房顫的患病率呈正相關(guān)。同時CKD 是房顫患者卒中、出血和死亡的獨立危險因素。有報道稱CKD 患者新發(fā)房顫使后期發(fā)生心力衰竭,心肌梗死及卒中和死亡的風(fēng)險增加了2～5倍[14]。同時,對腎臟的治療可以減少房顫的發(fā)生。PREVEND 試驗對CKD 患者進行四年的藥物治療隨訪后,發(fā)現(xiàn)相比對照組,心血管事件的發(fā)生減少了40%[16]。

2 CKD患者發(fā)生房顫的常見原因和可能的機制

CKD 與房顫有很多共同的危險因素,包括年齡、高血壓、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭、代謝綜合征、分子信號通路異常等[17－18]。這些危險因素與其他復(fù)雜的病理生理機制,如自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)異常激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、組織纖維化等,以及CKD 帶來的顯著的血液動力學(xué)及代謝紊亂、貧血等機制相互作用,共同促進了房顫的發(fā)生和維持,見圖1。

圖1 CKD 合并房顫的機制

2.1 自主神經(jīng)功能紊亂,RAAS系統(tǒng)激活 自主神經(jīng)參與了心臟和腎臟正常和病理狀態(tài)下的調(diào)控,自主神經(jīng)失衡是房顫的重要誘發(fā)和維持機制。CKD 患者,尤其是ESRD 患者的心率變異性(HRV)發(fā)生了變化,提示該類患者出現(xiàn)了自主神經(jīng)紊亂。PREVEND 是一項納入4 605 名的觀察性研究,顯示CKD 患者的HRV 降低[16]。CKD 患者腎損傷引起的自主神經(jīng)紊亂,主要表現(xiàn)為交感激活、迷走抑制,參與了房顫的發(fā)生發(fā)展。增強的交感神經(jīng)主要通過增加細胞內(nèi)鈣濃度,增加心臟的自律性和觸發(fā)活動[19]。RAAS激活致房顫的可能機制有以下三點:①直接導(dǎo)致水鈉潴留和心房擴張直接導(dǎo)致房顫；②血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是一種促纖維化分子,介導(dǎo)Janus激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)信號通路作用于心房和TGF-β1 的下游激活,促進結(jié)構(gòu)重塑[20]；③RAAS系統(tǒng)可調(diào)節(jié)離子通道活性,進而縮短心房有效不應(yīng)期,導(dǎo)致心房電重構(gòu)。動物實驗和臨床試驗都表明抑制RAAS系統(tǒng)可以有效阻斷房顫的發(fā)生發(fā)展。

2.2 炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及纖維化 炎性反應(yīng)貫穿了腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展過程,炎癥同時參與了心房的重構(gòu),研究顯示隨著腎功能的下降,血清致炎因子水平明顯增加[20]。很多因素促進了CKD 患者的炎癥狀態(tài),包括腎臟清除促炎細胞因子能力逐漸降低、晚期糖基化終產(chǎn)物的蓄積、致炎因子的增加、氧化應(yīng)激、酸中毒、慢性及反復(fù)感染、脂肪組織代謝的改變、尿毒癥毒素的積累引起內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、腸道生態(tài)失調(diào)的改變。其中腸道炎癥反應(yīng)不僅可加重CKD 的進展,而且可加重貧血相關(guān)并發(fā)癥及營養(yǎng)不良狀態(tài),從而誘發(fā)房顫。炎癥首先可引起腎內(nèi)微循環(huán)的變化和灌注重分布,可引起腎功能進一步損害并加重腎臟病的進展[21]。同時越來越多的證據(jù)顯示,炎癥反應(yīng)在房顫的誘發(fā)和維持中起重要的作用,C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-2、IL-6和IL-8均參與了房顫的發(fā)生發(fā)展[22]。REGARDS研究證明了炎癥對CKD 合并房顫的重要作用,因為僅在3～5 期CKD 患者,升高的C反應(yīng)蛋白與房顫之間的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。PREVEND 研究[16]發(fā)現(xiàn)CRP 升高合并微量白蛋白尿?qū)е路款澋膸茁氏噍^對照組增加約4倍。炎癥參與調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和連接蛋白,其與房顫的觸發(fā)相關(guān)[24]。炎癥參與房顫的原因有以下3點:①調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和連接蛋白,參與房顫觸發(fā)[24]；②慢性炎癥通過激活/損傷內(nèi)皮細胞、增加組織因子分泌、激活血小板和增加纖維蛋白原表達,從而導(dǎo)致左房結(jié)構(gòu)重構(gòu)；③炎癥通路的激活參與了心房電生理和結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而導(dǎo)致了房顫,房顫亦可增強炎癥反應(yīng),這有助于形成“房顫致房顫”。

炎癥與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。機體的微炎癥狀態(tài)可誘發(fā)并加強機體的氧化應(yīng)激狀態(tài),hs-CRP 被認為是目前反映微炎癥的較好指標(biāo)。Himmelfarb 等[25]認為氧化應(yīng)激指標(biāo)MDA 水平與hs-CRP呈顯著相關(guān),表明氧化應(yīng)激與微炎癥關(guān)系密切。氧化應(yīng)激是指部分還原形態(tài)的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成量超過細胞內(nèi)源性解毒和/或清除能力的非穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。研究表明,RAAS激活、交感神經(jīng)興奮性增強及炎性反應(yīng)可導(dǎo)致腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷[26]。炎癥指標(biāo)hs-CRP 不僅是房顫導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo),同時,hs-CRP也可通過促進活性氧自由基的形成,進而引起心房纖維化[27]。脂質(zhì)過氧化作用的產(chǎn)物與房顫發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān),該風(fēng)險可被抗氧化劑,如他汀類藥物降低。

RAAS異常激活、交感神經(jīng)興奮性增強、炎性反應(yīng)均可導(dǎo)致腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷[26]。炎癥因子促進活性氧自由基的形成,引起心房纖維化[27]?？寡趸瘎?如他汀類藥物可降低房顫發(fā)生風(fēng)險,佐證了氧化應(yīng)激在房顫中的作用。

2.3 尿毒癥毒素對心血管系統(tǒng)的作用 CKD 患者尿毒癥毒素增加,包括硫酸吲哚酚、p-甲酚、p-甲酚基、硫酸脂、血磷、甲狀旁腺激素、血尿素氮和尿酸等。尿毒癥毒素參與房顫的誘發(fā)和維持,機制有以下4點:①激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),進而激活炎癥反應(yīng),導(dǎo)致氧化損傷；②尿毒癥毒素通過促進心肌細胞纖維化,促進細胞肥大,導(dǎo)致房顫[28]；③甲狀旁腺激素作為一種大分子尿毒癥毒素蓄積,CKD 患者常常發(fā)生鈣磷代謝紊亂。高鈣血癥使慢反應(yīng)細胞和心肌細胞的自律性、興奮性及傳導(dǎo)性異常,引起房顫電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)；血磷升高使細胞外基質(zhì)的降解及平滑肌細胞發(fā)生成骨樣改變,當(dāng)其沉積于心肌間質(zhì)和心肌血管壁時,可引起心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常和動作電位延遲；④對于需要透析的患者,血透過程中不可避免的出現(xiàn)電解質(zhì)快速轉(zhuǎn)移,主要是血鉀紊亂。高血鉀、低血鉀都會引起心肌細胞自律性和興奮性的改變,誘發(fā)房顫的發(fā)生。

2.4 CKD 和腎性高血壓,左心結(jié)構(gòu)重構(gòu) 隨CKD 的進展,eGFR 下降,RAAS活性增加,血壓的鈉敏感性增加,血管內(nèi)皮功能失調(diào)及動脈僵硬度增加,以上因素共同促進了動脈血壓的升高,而動脈血壓的升高又進一步促進了氧化應(yīng)激,導(dǎo)致腎缺氧,進而促進CKD 的進展和血壓的進一步增加,形成惡性循環(huán)。由CKD 導(dǎo)致的腎性高血壓導(dǎo)致了左心負荷增大,繼而出現(xiàn)左室肥厚,同時在RAAS失調(diào)、尿毒癥毒素、貧血、生長等影響下,CKD 患者往往出現(xiàn)病理性心房重塑。左心肥大是CKD 病人常見的心臟病變,多項研究表明其嚴重程度隨eGFR 降低的程度而增加。無論是在輕中度的CKD,還是ESRD,左心房擴大都伴隨著房顫的發(fā)生率增加[29]。此外,在CKD 患者已被證實存在心肌纖維化,并可能增強房顫致房顫作用[30]。這些CKD 中常見的結(jié)構(gòu)異常可能在這些患者中作為房顫的基質(zhì),促進了房顫的誘發(fā)和發(fā)展。

3 CKD合并房顫的抗凝治療

房顫和CKD 并存時卒中、系統(tǒng)性栓塞、出血的風(fēng)險均增加。近年來大量研究評估了華法林和新型口服抗凝藥(NOACs)在房顫合并CKD 時的有效性和安全性。

3.1 維生素K 拮抗劑 對于房顫合并輕中度的CKD 患者中,劑量調(diào)整的華法林抗凝治療能降低卒中風(fēng)險及病死率；而對于合并ESRD 患者抗凝藥物治療是否安全有效并沒有統(tǒng)一的結(jié)論。腎功能損害越嚴重,所需的華法林劑量越低[31]。在房顫伴CKD 患者,無需透析的,給予華法林抗凝治療,可降低血栓相關(guān)疾病；對于血液透析患者,則需要更嚴格的監(jiān)測條件,且臨床獲益并不明確,因為這類患者出血風(fēng)險顯著可能會抵消抗凝帶來的益處。2019 年的AHA/ACC/HRS房顫指南推薦對于任何程度的CKD 患者,都可以應(yīng)用調(diào)整劑量(INR2～3)的華法林[32]。

3.2 非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥 在肌酐清除率≥30 m L/min的非瓣膜性房顫患者中,NOACs預(yù)防卒中、系統(tǒng)性栓塞的效果不亞于華法林,且顱內(nèi)出血及大出血風(fēng)險更低,對ESRD 患者的證據(jù)NOACs仍不充分[32]。2018年我國房顫指南[31]中提出對肌酐清除率＜30 m L/min的患者,應(yīng)禁用達比加群酯,慎用利伐沙班等藥物；對于肌酐清除率＜15 m L/min的患者,不論是否透析,均不推薦應(yīng)用NOACs。

對于房顫合并CKD 患者,應(yīng)根據(jù)卒中和出血風(fēng)險謹慎選擇是否抗凝治療,抗凝治療需要定期、充分地評估其卒中、出血以及并發(fā)癥風(fēng)險,加強腎功能和肝功能監(jiān)測,及時進行藥物調(diào)整。

4 結(jié)論

CKD 可能通過多種途徑促進房顫的發(fā)生發(fā)展,其可能的機制比較復(fù)雜,且各機制相互影響,共同促進。對CKD 合并房顫患者的病理生理機制的探討有助于進一步篩選房顫高危人群,通過其病理生理機制的研究,為CKD 合并房顫的患者提供更優(yōu)的治療策略。