張歷涵 綜述 付 平 審校

酒精(乙醇)是一種被普遍濫用的物質(zhì)，已有多項(xiàng)研究證明酒精會(huì)導(dǎo)致多種器官和組織損傷。2016年行為健康統(tǒng)計(jì)和質(zhì)量中心數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)12歲及以上人群中有1 570萬(wàn)受到其影響[1]。此外，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，2016年，依賴和過(guò)量使用酒精導(dǎo)致全球約300萬(wàn)人死亡(占所有死亡人數(shù)的5.3%)，經(jīng)年齡調(diào)整的酒精導(dǎo)致的死亡人數(shù)為38.8人/10萬(wàn)人口[2]。美國(guó)CDC的數(shù)據(jù)顯示，2017年，由酒精導(dǎo)致的死亡率在1999年～2017年期間達(dá)到最高比率，為9.6人/10萬(wàn)人口。45～64歲年齡組的酒精引起的死亡率從1999年的17.3人/10萬(wàn)人口上升到2017年的26.0人/10萬(wàn)人口[3]。

現(xiàn)有證據(jù)表明，酒精與肝硬化、肝癌、胰腺炎和心血管并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。然而到目前為止，還沒(méi)有足夠的流行病學(xué)證據(jù)將酒精與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)聯(lián)系起來(lái)。一些臨床前研究表明，飲酒對(duì)腎臟有很大影響，主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率下降，血清肌酐及尿素氮升高以及蛋白尿[2]，并提出可能存在一個(gè)獨(dú)立的病理類型，稱之為“酒精性腎損傷”。

在其他器官和組織中完成的研究表明，酒精可能會(huì)通過(guò)某些特定機(jī)制導(dǎo)致腎功能障礙，例如可能與乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和促炎改變有關(guān)。此外，腎臟和其他器官(包括肝臟、腸道、骨骼肌和心血管系統(tǒng))之間的相互作用可能會(huì)使情況變得更加復(fù)雜(圖1)。本文簡(jiǎn)要回顧了支持這些假說(shuō)的證據(jù)。

圖1 酒精性腎損傷的可能機(jī)制

酒精與腎臟疾?。毫餍胁W(xué)的證據(jù)

流行病學(xué)表明，長(zhǎng)期飲用大量酒精的人比少量飲用酒精的人發(fā)生心臟病的風(fēng)險(xiǎn)更高，而心血管疾病又是CKD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一。也就是說(shuō)，飲酒與CKD之間可能存在一定關(guān)系，然而流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚未證實(shí)。一項(xiàng)Meta分析[4]的結(jié)果就與該觀點(diǎn)不符。該研究納入了20項(xiàng)研究，共292 431例患者。結(jié)果顯示，在大量飲酒的患者中，CKD、蛋白尿和終末期腎臟疾病的匯集風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.83、0.85和1.00，這表明重度酒精消費(fèi)者發(fā)生腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低或沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。其他研究也報(bào)告了類似的結(jié)果，表明重度飲酒者(每周飲酒超過(guò)210g)的腎病發(fā)病率與適度飲酒者(每周飲酒70～210g)相當(dāng)，甚至更低[5]。在東南亞人口中也觀察到了類似結(jié)果，在日本身體健康的男性中，飲酒頻率與CKD發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)[6]。另一項(xiàng)日本研究表明每天<19g的飲酒會(huì)降低蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

相反，另一些研究發(fā)現(xiàn)，大量飲酒可能預(yù)示著CKD患者的預(yù)后較差。例如，White等[8]報(bào)告稱，酗酒者(每周飲酒超過(guò)30g)發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)更高。日本學(xué)者Yamagata等[9]和意大利學(xué)者Buja等[10]進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，飲酒和蛋白尿發(fā)病率之間呈U型關(guān)系。臺(tái)灣的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示長(zhǎng)期酒精攝入與CKD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.62，95%CI 1.46～1.81)。這些矛盾的發(fā)現(xiàn)可能是由于不同類型的酒精飲料對(duì)腎臟影響不同，也可能是不同國(guó)家飲酒模式存在差異的結(jié)果。

酒精性腎損傷的直接機(jī)制：實(shí)驗(yàn)研究的啟示

飲酒導(dǎo)致腎臟疾病的機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)有一些研究為其可能的機(jī)制提供了相應(yīng)的證據(jù)。酒精本身可能會(huì)導(dǎo)致腎臟疾病，也可能是細(xì)胞分解(或代謝)酒精時(shí)形成的過(guò)量中間產(chǎn)物引起的，包括乙醛、還原型輔酶Ⅰ(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)和自由基。這些與酒精相關(guān)的細(xì)胞病理生理變化與許多器官的損傷有關(guān)，并可能在腎臟損傷中發(fā)揮作用。此外，器官之間復(fù)雜的相互作用可能會(huì)使過(guò)量飲酒的患者的腎臟病狀進(jìn)一步復(fù)雜化和加重。

氧化應(yīng)激自由基也稱為活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，是酒精代謝的副產(chǎn)物之一，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。當(dāng)人體無(wú)法迅速地清除過(guò)量生成的自由基時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，這在引發(fā)酒精相關(guān)的組織損傷中起著關(guān)鍵作用。研究表明，酒精可通過(guò)多種機(jī)制在受損害器官(如肝臟、心臟和腎臟)中產(chǎn)生ROS，包括非酶機(jī)制(如線粒體電子傳遞鏈功能異常)[11]以及酶機(jī)制[如NADPH氧化酶和細(xì)胞色素P4502E1酶( CYP2E1)]。

乙醇在體內(nèi)通過(guò)三條途徑代謝，分別是乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶和CYP2E1。長(zhǎng)期攝入酒精的患者體內(nèi)乙醇氧化酶系統(tǒng)會(huì)發(fā)生重構(gòu),CYP2E1代謝途徑逐漸占主導(dǎo)地位。乙醇在CYP2E1的作用下，會(huì)大量生成氧活性自由基，如超氧陰離子自由基和過(guò)氧化氫等，這是引發(fā)組織氧化應(yīng)激和損傷的重要途徑[12]。 CYP2E1主要在肝臟中表達(dá)，但在慢性乙醇消耗期間，乙醇也會(huì)誘導(dǎo)腎臟表達(dá)CYP2E1。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)，乙醇對(duì)腎臟表達(dá)CYP2E1的誘導(dǎo)作用比其對(duì)肝臟的作用更強(qiáng)[13]。CYP2E1在腎臟的大量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而改變了細(xì)胞膜上磷脂的結(jié)構(gòu)。這種修飾過(guò)的磷脂可能會(huì)激活中性粒細(xì)胞，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)[12]。Latchoumycandane等[14]報(bào)道CYP2E1對(duì)乙醇的氧化會(huì)產(chǎn)生足夠的ROS，進(jìn)而成為血小板活化因子受體(platelet-activating Factor receptor,PTAFR)激動(dòng)劑。腎臟大量表達(dá)PTAFR與腎損傷和纖維化密切相關(guān)。

研究表明，乙醇的攝入可能增加腎臟其他潛在自由基的表達(dá)，與一氧化氮合酶的酶家族有關(guān)[15]。一氧化氮合酶促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，如果產(chǎn)生過(guò)量，則可以與其他分子發(fā)生反應(yīng)并產(chǎn)生自由基，從而觸發(fā)腎臟的組織損傷[16]。Tirapelli等[15]研究發(fā)現(xiàn)，酒精增加了兩種一氧化氮合酶的表達(dá)，促進(jìn)氮氧化物及其活性代謝物過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-)通過(guò)陰離子通道穿過(guò)細(xì)胞膜，并通過(guò)酪氨酸硝化使許多重要的蛋白質(zhì)和酶失活。然而，目前還不清楚乙醇是如何上調(diào)一氧化氮合酶的。一種可能的機(jī)制是乙醇增加腸道通透性，使內(nèi)毒素從腸道釋放到血液循環(huán)中，并激活了一氧化氮合酶的表達(dá)。另一種理論表明，由于氧化或缺乏關(guān)鍵的輔酶(例如四氫生物蝶呤)，兩種一氧化氮合酶都可能經(jīng)歷解偶聯(lián)過(guò)程。解偶聯(lián)最終產(chǎn)生破壞性的活性氧，如超氧陰離子，而非維持腎臟正常血液流動(dòng)的血管松弛劑一氧化氮。

酒精代謝衍生中間體除了氧化應(yīng)激，越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些非氧化機(jī)制也會(huì)導(dǎo)致酒精相關(guān)的器官損傷。具體地說(shuō)，乙醇會(huì)在不同的器官中代謝產(chǎn)生脂肪酸乙酯，從而引起器官損傷，主要表現(xiàn)為抑制細(xì)胞生長(zhǎng)及蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方面。Loftus等[17]使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，酒精處理的小鼠和大鼠樣品的肝脂質(zhì)譜有顯著差異，主要是脂肪酸乙酯，脂肪酰基，甘油脂和磷脂酰乙醇同系物。

乙醇的新陳代謝會(huì)產(chǎn)生大量的醋酸鹽，然后并入乙酰輔酶A，這是一種參與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物新陳代謝的分子。這會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)新陳代謝的重新編程。蛋白質(zhì)乙?；?在蛋白質(zhì)上添加乙?；?是調(diào)節(jié)線粒體控制的過(guò)程中不可或缺的部分，包括脂肪酸代謝和抗氧化防御[18]。我們目前的理解是，關(guān)鍵蛋白如線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)者過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)的賴氨酸乙?；腿ヒ阴；钠胶庵辽俨糠值赜|發(fā)了轉(zhuǎn)換營(yíng)養(yǎng)失衡情況下的代謝狀態(tài)[19]。Harris等[20]研究表明，乙醇誘導(dǎo)腎臟線粒體蛋白過(guò)度乙酰化(通過(guò)蛋白質(zhì)賴氨酸殘基的乙?；^(guò)度修飾)，這可能會(huì)干擾某些參與酒精代謝或防御氧化應(yīng)激的線粒體蛋白的功能(如超氧化物歧化酶2、乙醛脫氫酶2、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)。這也可能是導(dǎo)致乙醇誘導(dǎo)的腎臟線粒體功能障礙的另一個(gè)重要因素。

酒精性腎損傷的間接機(jī)制：其他器官損傷

腸道損傷酒精性腸道損傷和黏膜細(xì)菌內(nèi)毒素(LPS)移位增加在酒精性肝損傷的發(fā)生、發(fā)展以及其他酒精相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[21]。Liangpunsakul等[22]的研究表明，與對(duì)照組相比，飲酒過(guò)量的人群的循環(huán)內(nèi)毒素水平更高。LPS是膿毒癥最重要的來(lái)源之一，可導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，氧化應(yīng)激加劇，腎灌注不足，血壓降低，并最終逐漸降低腎功能[23]。此外通過(guò)腸道釋放的內(nèi)毒素引起的固有免疫系統(tǒng)的激活也可能在腎臟損害的發(fā)展中起著核心作用[22]。

大量的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，過(guò)量飲酒引起的腸道通透性增加和內(nèi)毒素釋放會(huì)導(dǎo)致循環(huán)IgA水平升高[24]，IgA是一種對(duì)黏膜免疫反應(yīng)至關(guān)重要的抗體。腎臟對(duì)的IgA負(fù)荷增加特別敏感。事實(shí)上，IgA腎病是全世界最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎類型之一。研究表明，飲酒史與IgA腎病患者進(jìn)展成為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)(OR 1.32，P<0.05)[25]。

也有證據(jù)表明，酒精對(duì)肝臟的損害，特別是晚期肝硬化，會(huì)導(dǎo)致肝腎綜合征(HRS)，這是一種與循環(huán)障礙有關(guān)的腎功能惡化。盡管血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑因子之間的平衡改變可能起著重要作用，但涉及HRS發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制尚不完全清楚。

骨骼肌病過(guò)量飲酒通常與各種急性或慢性肌肉癥狀相關(guān)。急性酒精性肌病的特征是受累肌肉無(wú)力，疼痛，壓痛和腫脹等，它通常是由于一次性過(guò)量飲酒，血液中的酒精水平達(dá)到0.08 g/dl或更高而引起的。相反，慢性酒精性肌病的最常見(jiàn)表現(xiàn)為數(shù)周至數(shù)月的進(jìn)行性近端肌無(wú)力。在慢性酒精性肌病中，一個(gè)人的整體肌肉質(zhì)量可能會(huì)減少多達(dá)三分之一，也是工業(yè)化國(guó)家中最常見(jiàn)的骨骼肌疾病，以不同的嚴(yán)重程度表現(xiàn)在大約一半的酗酒者中[26]。迄今為止，還沒(méi)有研究證實(shí)急性酒精性肌病和腎臟損傷之間是否有直接聯(lián)系，但目前存在幾項(xiàng)研究表明兩者之間可能是有關(guān)聯(lián)的。

盡管酒精性肌病的機(jī)制還不完全清楚，但線粒體相關(guān)能量穩(wěn)態(tài)的破壞很可能是促進(jìn)肌細(xì)胞損傷的重要因素[27]。在極少數(shù)營(yíng)養(yǎng)不良的慢性酒精中毒的病例中，也可能發(fā)生急性酒精性肌病，即急性酒精性壞死性肌病或酒精性橫紋肌溶解癥[28]。

一些研究已經(jīng)將橫紋肌溶解和肌紅蛋白毒性與急性腎損傷聯(lián)系起來(lái)，支持飲酒、酒精相關(guān)的急性肌病和腎損害之間可能存在聯(lián)系。例如，Belliere等[29]表明橫紋肌溶解和腎臟中過(guò)度的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)之間存在聯(lián)系，這反過(guò)來(lái)又導(dǎo)致促炎標(biāo)記物的表達(dá)進(jìn)而造成組織損傷。Plotnikov等[30]另一項(xiàng)研究顯示，從大鼠腎臟分離的線粒體在與肌紅蛋白中孵育時(shí)會(huì)受到氧化應(yīng)激的破壞。這一發(fā)現(xiàn)表明橫紋肌溶解和肌紅蛋白毒性可能通過(guò)線粒體損傷引發(fā)腎臟的氧化應(yīng)激。

心肌病幾項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，輕度飲酒可以降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，從而有益于心血管健康[31]。相反，大量飲酒會(huì)導(dǎo)致非缺血性擴(kuò)張型心肌病的發(fā)生，并顯著增加心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)[32]。有研究表明，酒精代謝產(chǎn)生的大量活性氧及活性氮物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞中參與心肌收縮、代謝、抗氧化防御等關(guān)鍵蛋白氧化或硝化，并通過(guò)激活炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)心肌肥厚、纖維化，或通過(guò)誘導(dǎo)凋亡和自噬失調(diào)等機(jī)制導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。

慢性或急性心力衰竭可導(dǎo)致腎臟慢性或急性功能障礙，稱為心腎綜合征(CRS)。復(fù)雜的腎臟病理生理反應(yīng)導(dǎo)致組織內(nèi)液體堆積、缺血性損傷、外周血管收縮，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活[33]。RAAS的過(guò)度激活有助于激活NADPH氧化酶和其他代謝氧化酶，產(chǎn)生超氧陰離子和其他自由基，進(jìn)一步加劇了慢性酒精中毒的氧化應(yīng)激[34]。

其他酒精性腎臟損傷還可能會(huì)對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生多種負(fù)面影響，如隨著腎臟濾過(guò)率的下降，患者體內(nèi)的致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白(如載脂蛋白A)增加，并形成更致密的膽固醇分子，降低脂蛋白脂肪酶活性，進(jìn)而加劇脂質(zhì)在肝臟的堆積[35]。

此外，長(zhǎng)期攝入乙醇會(huì)導(dǎo)致腎臟合成1,25-二羥維生素D3的功能受損或其降解速率增加，進(jìn)而影響其他多個(gè)器官的功能，例如增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，免疫功能障礙等，形成惡性循環(huán)。

酒精性腎損傷的治療

盡管臨床前和人體研究都強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激和炎癥在觸發(fā)和推動(dòng)與酒精性腎損傷相關(guān)的病理過(guò)程中的中心作用，但針對(duì)酒精性腎損傷的治療在很大程度上仍然是對(duì)癥治療。對(duì)該疾病的早期診斷和嚴(yán)格戒酒對(duì)于減緩疾病的進(jìn)展和恢復(fù)腎功能非常重要。

小結(jié)：如上所述，關(guān)于酒精性腎病及酒精導(dǎo)致多個(gè)器官之間的復(fù)雜相互作用，仍然有很多需要深入了解之處。盡管研究表明酒精可能存在直接或間接影響腎臟的多種潛在機(jī)制，但仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。未來(lái)的研究有望探索這些假說(shuō)，以更好地理解酒精性腎損傷。