梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史56歲女性患者，因“腰背痛半年，腹痛、嘔吐伴血清肌酐(SCr)升高1周”于2018-09-29入院。

患者2018年3月出現(xiàn)腰背部不適、雙下肢疼痛，久站后疼痛加重，未予重視。9月15日因勞作后突發(fā)胸部疼痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查示“左第五肋骨骨折”，予活血止痛片，蟲(chóng)草活骨肽治療，服藥期間同時(shí)飲用啤酒，3d后出現(xiàn)全腹腹痛、嘔吐胃內(nèi)容物，食欲不振，自覺(jué)低熱乏力(體溫最高37℃)，無(wú)胸悶氣喘，無(wú)腹瀉。9月27日再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查SCr 515 μmol/L，尿素氮12.49 mmol/L，血鉀5.2 mmol/L，肝功能正常。當(dāng)日至我院急診就診，檢查示血紅蛋白(Hb)103 g/L，中性粒細(xì)胞比值75.94%，SCr 850 μmol/L，血鉀4.9 mmol/L，腹部CT示肝右葉多發(fā)鈣化灶，腰2椎體許莫式結(jié)節(jié)，胸部CT示兩肺少許間質(zhì)性炎癥，心包少量積液，甲狀腺右葉腺瘤可能，未予特殊處理，擬收治我科進(jìn)一步診治。入院時(shí)精神尚可，體力正常，食欲差，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便正常，自覺(jué)尿量明顯減少(排尿1～2次/d，具體尿量不詳)。

既往史、個(gè)人史、婚育史、家族史無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.4℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓176/100 mmHg，咽部無(wú)充血，扁桃體不大，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性；雙下肢無(wú)水腫。左側(cè)胸部輕度壓痛。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb) 84 g/L，白細(xì)胞5.9×109/L，血小板263×109/L。

尿液 尿常規(guī)蛋白+，隱血++，尿糖-，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.1/μl，尿白細(xì)胞6.2/μl。尿C3 和α2-MG正常，RBP 33.6(正常值<0.7)mg/L，NAG 20.8 U/(g·Cr)。尿單特異性游離輕鏈κ17.5 mg/L，λ 7 500 mg/L，κ/λ：0.002。尿本周蛋白陽(yáng)性。

血生化 白蛋白43.5 g/L，球蛋白22.8 g/L，尿素氮17.8 mmol/L，SCr 1 095.1 μmol/L，尿酸644 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶15 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶10 U/L，乳酸脫氫酶294 U/L，總膽固醇5.22 mmol/L，甘油三酯1.33 mmol/L，鈉131.9 mmol/L，鉀5.0 mmol/L，氯86 mmol/L，總二氧化碳31.6 mmol/L，鈣2.04 mmol/L，磷3.0 mmol/L。

免疫學(xué) 免疫固定電泳圖譜見(jiàn)λ型IgG單克隆免疫球蛋白，血單特異性游離輕鏈κ18.70 mg/L，λ 41 500.00 mg/L，κ/λ： 0.0005。血IgG 9.97 g/L，IgA 0.635 g/L，IgM 0.319 g/L，補(bǔ)體C3 1.22 g/L，C4 0.428 g/L。抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、間接抗人球蛋白試驗(yàn)、直接抗人球蛋白試驗(yàn)、流行性出血熱特異性IgG、IgM抗體均陰性。

其他血液檢查 傳染病四項(xiàng)均陰性。白細(xì)胞介素6 29.68 ng/L，降鈣素原7.560 μg/L。

圖1 A：腎小球毛細(xì)血管袢皺縮、開(kāi)放欠佳，遠(yuǎn)端腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)大量菱形或不規(guī)則形狀的嗜伊紅結(jié)晶，周?chē)?jiàn)單個(gè)核細(xì)胞包繞，鄰近間質(zhì)見(jiàn)較多單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管炎(HE，×200)；B：遠(yuǎn)端腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)菱形或不規(guī)則形結(jié)晶，其周見(jiàn)多核巨細(xì)胞形成，間質(zhì)見(jiàn)較多單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)(Masson，×400)；C：遠(yuǎn)端腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)菱形、四邊形及多邊形結(jié)晶，結(jié)晶嗜復(fù)紅(PASM-Masson，×400)；D：腎小管管型κ 輕鏈陰性(IF，×400)；E：腎小管管型λ輕鏈陽(yáng)性(IF，×400)；F：一處腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)多邊形、質(zhì)地均一、電子密度偏高的結(jié)晶(EM)

影像學(xué)檢查

心臟超聲 (1)室間隔增厚；(2)左室舒張功能減低；(3)輕度主動(dòng)脈瓣反流。

脊柱CT (1)胸10椎體輕度壓縮性改變；(2)胸10椎體上緣及腰2椎體下緣許莫式結(jié)節(jié)形成；(3)胸腰椎體骨質(zhì)疏松伴退行性改變。骨盆CT：盆腔少許積液。頭部CT：未見(jiàn)明顯異常。

骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)漿細(xì)胞比例17%。骨髓活檢：“髂前上棘”穿刺活檢標(biāo)本示少骨髓組織伴漿細(xì)胞異常增多，考慮為漿細(xì)胞增生性病變，不除外漿細(xì)胞骨髓瘤。免疫組織標(biāo)記：λ(2+)，Mum-1 (1+)，CD79a (1+)，CD138 (2+)，MPO (1+)，CD20 (-)，CD34 (-)，κ(-)，CD3(個(gè)別+)，Ki-67約1%+。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)腎組織1條、皮髓質(zhì)腎組織2條。24個(gè)腎小球，系膜區(qū)偶見(jiàn)增寬，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)病變重度，表現(xiàn)為急性伴慢性病變，多灶性腎小管上皮細(xì)胞扁平、刷狀緣脫落，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，管腔內(nèi)見(jiàn)多處蛋白管型，周?chē)?jiàn)細(xì)胞包繞，偶見(jiàn)多核巨細(xì)胞，部分管型形成菱形、桿狀、不規(guī)則形結(jié)晶(圖1A～C)，間質(zhì)纖維化++，較多炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以單個(gè)核細(xì)胞為主。動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變。

免疫熒光 腎小球4個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。冰凍切片熒光染色腎小管蛋白管型λ輕鏈陽(yáng)性，κ輕鏈陰性(圖1D、E)。

電鏡 電鏡下觀察2個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬不明顯，系膜區(qū)未見(jiàn)電子致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，袢腔內(nèi)偶見(jiàn)單個(gè)核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，基膜厚約400～580 nm，基膜上皮側(cè)、內(nèi)皮下均未見(jiàn)電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突偶見(jiàn)節(jié)段融合，胞漿內(nèi)見(jiàn)吞噬性溶酶體。數(shù)處腎小管腔內(nèi)見(jiàn)電子密度高的管型，有的呈不規(guī)則形，有的呈菱形(圖1F)。

其他 腎組織及皮膚脂肪組織剛果紅染色均陰性。

小結(jié)：伴結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病。

討 論

中年女性患者，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，即肋骨骨折、貧血、少尿型急性腎損傷，入院后很快無(wú)尿；血免疫固定電泳示λ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶；血尿游離輕鏈檢查提示λ游離輕鏈明顯升高，κ/λ比值下降；尿本周蛋白陽(yáng)性；骨髓細(xì)胞學(xué)示漿細(xì)胞比例17%，結(jié)合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，診斷為多發(fā)性骨髓瘤Durie-Salmon(DS)分期Ⅲ期B組。腎活檢提示腎小管間質(zhì)急性伴慢性病變重度，腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)大量蛋白管型并伴結(jié)晶形成，腎組織輕鏈染色示蛋白管型單一λ輕鏈陽(yáng)性。綜合以上，該患者腎臟病變考慮為伴結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病，繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤。

多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)腎臟損傷，最常見(jiàn)的病理類(lèi)型為輕鏈管型腎病，其次為免疫球蛋白相關(guān)的淀粉樣變性及單克隆免疫球蛋白沉積病[2-3]，部分病例還可表現(xiàn)為兩種病理類(lèi)型同時(shí)存在。這些病理類(lèi)型通過(guò)臨床表現(xiàn)、腎活檢病理改變較易鑒別。輕鏈管型腎病臨床多突出表現(xiàn)為急性腎損傷，尿本周蛋白陽(yáng)性，腎臟病理表現(xiàn)為腎小管管腔內(nèi)大量蛋白管型形成伴急性腎小管間質(zhì)病變；淀粉樣變性臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或蛋白尿，可伴其他系統(tǒng)受累，如低血壓、心臟室間隔增厚、肝酶升高等，腎臟病理表現(xiàn)為腎小球、間質(zhì)和(或)血管大量淀粉樣物質(zhì)沉積，該淀粉樣物質(zhì)在剛果紅染色下呈橘紅色陽(yáng)性，偏振光下呈蘋(píng)果綠雙折光，電鏡下可見(jiàn)典型的淀粉纖維絲；單克隆免疫球蛋白沉積病臨床表現(xiàn)為尿檢異常、高血壓，可伴腎功能不全，腎臟病理表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，約80%病例呈結(jié)節(jié)樣改變，免疫熒光輕鏈染色及電鏡均能證實(shí)單克隆免疫球蛋白(可為輕鏈、重鏈或輕重鏈)沉積于腎小球、腎小管基膜及間質(zhì)血管[4-6]。該例患者臨床表現(xiàn)為急性腎損傷，腎臟病理表現(xiàn)為腎小管管腔內(nèi)大量管型形成，同時(shí)腎組織剛果紅染色陰性，輕鏈染色未見(jiàn)單克隆免疫球蛋白沉積于腎小球、腎小管基膜及血管，電鏡下未見(jiàn)腎小球及腎小管基膜電子致密物分布，因此符合輕鏈管型腎病。

該患者的腎臟病理主要表現(xiàn)為腎小管管腔內(nèi)大量伴結(jié)晶形成的蛋白管型，需對(duì)此進(jìn)行鑒別診斷。腎小管管型根據(jù)成分的不同，分為蛋白管型、細(xì)胞管型、膽汁管型、結(jié)晶以及其他。值得注意的是，無(wú)論哪種腎小管管型，其組成成分并非是單一的，常常由多種成分混雜形成。其中蛋白管型包括透明/尿調(diào)節(jié)素蛋白(TH蛋白)管型、肌紅蛋白管型、血紅蛋白管型、輕鏈管型[7]。透明管型是最常見(jiàn)的“良性”蛋白管型，多見(jiàn)于萎縮的腎小管腔內(nèi)，其組成成分較多，但主要為T(mén)H蛋白。透明管型在HE染色下通常呈淡染、均質(zhì)的圓形，PAS染色呈強(qiáng)陽(yáng)性。單純的TH蛋白管型的形態(tài)較多樣，光鏡下其質(zhì)地可呈泡狀或霧狀，亦可質(zhì)地致密，并形成骨折線及銳利的邊界。TH蛋白免疫組化染色可輔助鑒別該管型[7](圖2A、B)。肌紅蛋白管型和血紅蛋白管型這兩種管型在光鏡下較難區(qū)分，管型呈顆粒狀或球狀，并可形成串珠狀或一縷縷的繩狀，在HE染色下呈粉紅色或磚紅色，Masson染色呈鮮紅色。兩種管型的形成病因有所不同，肌紅蛋白管型由橫紋肌溶解所致，血紅蛋白管型則由血管內(nèi)溶血造成。此外，兩者可通過(guò)普魯士藍(lán)染色鑒別，其中肌紅蛋白管型為陽(yáng)性，而血紅蛋白則為陰性。肌紅蛋白和血紅蛋白免疫組化染色亦可輔助明確[8](圖2C、D)。輕鏈管型的形成機(jī)制復(fù)雜，其由于漿細(xì)胞克隆性增生導(dǎo)致大量輕鏈分泌，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，最終在遠(yuǎn)端腎小管內(nèi)形成堵塞管腔的管型，最常見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤，亦可見(jiàn)于華氏巨球蛋白血癥[9]。光鏡下輕鏈管型質(zhì)地致密、光滑、均質(zhì)，PAS染色陰性或弱陽(yáng)性，常見(jiàn)骨折線形成，管型周?chē)梢?jiàn)細(xì)胞包繞，甚至形成多核巨細(xì)胞，少數(shù)情況下輕鏈管型可形成結(jié)晶。輕鏈染色常呈輕鏈限制性[10]。此外，一些疾病情況也能造成類(lèi)似骨髓瘤管型腎病的病理改變，比如萬(wàn)古霉素、順鉑等藥物使用、人免疫缺陷病毒(HIV)感染，以及胰腺癌[11-13]。該患者從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，以及腎組織蛋白管型的形態(tài)及輕鏈染色結(jié)果均支持為輕鏈管型。

該患者的一大特殊之處為輕鏈管型大部分呈結(jié)晶形態(tài)，伴結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病相對(duì)罕見(jiàn)，查閱文獻(xiàn)后僅為個(gè)案報(bào)道[14-19]。單克隆免疫球蛋白以結(jié)晶的形式沉積于腎組織除這種疾病外，尚見(jiàn)于其他病理類(lèi)型，比如輕鏈近端腎小管病、輕鏈貯積性組織細(xì)胞病[20-22]和結(jié)晶性(冷球)蛋白腎損害[23-24]等。這些疾病中的結(jié)晶或位于近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)、腎小球?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞如足細(xì)胞內(nèi)，或位于間質(zhì)的組織細(xì)胞，或位于腎小球毛細(xì)血管袢腔及間質(zhì)血管腔內(nèi)，因此依據(jù)結(jié)晶在腎組織形成的部位能予以鑒別(圖2E、F)。此外，其他一些非單克隆免疫球蛋白物質(zhì)亦可在腎組織內(nèi)形成結(jié)晶，比如磷酸鈣鹽結(jié)晶、草酸鈣鹽結(jié)晶等，這些結(jié)晶可通過(guò)病理學(xué)形態(tài)以及偏振光檢查進(jìn)行鑒別。該例患者的結(jié)晶全部位于腎小管管腔內(nèi)，且λ輕鏈染色陽(yáng)性，支持為輕鏈形成的結(jié)晶管型。根據(jù)既往報(bào)道，這些輕鏈管型可全部或部分形成結(jié)晶，且常與輕鏈近端腎小管病同時(shí)存在，結(jié)晶形成的原因認(rèn)為可能與輕鏈的理化性質(zhì)有關(guān)[16,19]。有學(xué)者認(rèn)為這些伴結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病患者較無(wú)結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病患者預(yù)后更差，但因?yàn)槟壳霸摬H為個(gè)案報(bào)道，需要更多的病例來(lái)觀察研究[14-15]。

圖2 A：1例IgA腎病患者腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)透明管型，PAS強(qiáng)陽(yáng)性(PAS，×400)；B：尿調(diào)節(jié)素蛋白(TH蛋白)染色示遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞及蛋白管型陽(yáng)性(IH，×400)；C：1例橫紋肌溶解相關(guān)腎損害患者腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)肌紅蛋白管型，呈顆粒狀、鮮紅色(Masson三色，×400)；D：肌紅蛋白染色示管型陽(yáng)性(IH，×400)；E：1例輕鏈近端腎小管病、輕鏈足細(xì)胞病患者近端腎小管上皮細(xì)胞、腎小球足細(xì)胞明顯腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)細(xì)小空泡(HE，×400)；F：近端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)見(jiàn)束狀、電子密度中等偏低的結(jié)晶(EM)

該例患者最終確診為多發(fā)性骨髓瘤DS分期Ⅲ期B組，伴結(jié)晶形成的輕鏈管型腎病，急性腎損傷3期。臨床上給予血液透析支持，同時(shí)硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療一個(gè)療程后，患者尿量逐漸增多，復(fù)查SCr水平下降，進(jìn)而擺脫血液透析治療。該例患者至末次隨訪時(shí)復(fù)查血清肌酐304 μmol/L，血游離輕鏈κ32.9 mg/L，λ 942.5 mg/L。

綜上，本文報(bào)道1例較罕見(jiàn)的伴結(jié)晶形成的骨髓瘤輕鏈管型腎病，其腎臟損害表現(xiàn)為急性少尿型腎功能不全，腎臟病理表現(xiàn)為腎小管管腔內(nèi)伴大量菱形、桿狀或不規(guī)則形狀結(jié)晶形成的輕鏈管型。目前這種輕鏈管型形成結(jié)晶的機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。