王昕 張珊珊 孔焱 陳以琳 蔣常蓮 葉蘭仙

強迫癥 （obsessive-compulsive disorder，OCD）治療主要包括心理治療、藥物治療和物理治療等，提高OCD療效是目前研究關注的焦點。meta分析表明重復經顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）對OCD治療具有很大優(yōu)勢[1-2]，我國強迫癥防治指南[3]指出rTMS是OCD治療常用的增效方法。關于rTMS治療的專家共識推薦低頻 rTMS（low-frequency rTMS，LF-rTMS）或高頻 rTMS（high-frequency rTMS，HF-rTMS）刺激背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治療強迫癥[4]。研究表明，輔助運動前區(qū)（pre-supplementary motor area,pre-SMA）與其他腦區(qū)聯系密切：與扣帶回聯系，參與反應抑制[5]；與基底神經節(jié)聯系，參與習慣化形成和強迫行為的形成機制[6]；參與紋狀體功能的抑制調節(jié)，影響OCD嚴重程度[7]。REHN等[8]meta分析發(fā)現，LF-rTMS刺激pre-SMA較其他頻率和皮層部位療效更顯著。但國內目前對LF-rTMS刺激pre-SMA研究較少，且尚無一致結論。因此，本研究以DLPFC為陽性對照組，并設置假刺激對照組，采用LF-rTMS刺激，探討LF-rTMS刺激pre-SMA對強迫癥患者的療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象選自2017年7月至2019年12月在蘭州大學第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科就診的門診和住院OCD患者。入組標準：①年齡18～65歲；②初中及以上文化程度；③符合《精神障礙診斷與統計手冊 第 5 版 》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）中OCD診斷標準；④病程≥1年；⑤接受過規(guī)律且穩(wěn)定的5-羥色胺再攝取抑制劑 （selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI）治療至少8周；⑥耶魯-布朗強迫量表 （Yale-Brown obsessive compulsive scale,YBOCS）≥16分。排除標準：①入組前1個月接受過電休克治療或認知行為治療；②妊娠或哺乳期女性；③有顱腦外傷史或有中樞神經系統疾病史；④體內有金屬內置物，如心臟起搏器、人工耳蝸等。

本研究經蘭州大學第二醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者本人簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組 按照隨機表法將患者隨機分為pre-SMA組、DLPFC組、對照組。各組患者繼續(xù)服用原治療藥物，藥物包括舍曲林（49例）、氟伏沙明（24例）、帕羅西?。?4例）。使用依瑞德公司生產的CCY-I型磁場刺激儀進行rTMS，各組分別給予不同治療方案：pre-SMA組刺激部位為輔助運動前區(qū) （鼻根與枕骨粗隆連線上，Cz前移15%）；DLPFC組刺激部位為右側背外側前額葉；對照組給予假性刺激，8字形拍面翻轉90°，無有效刺激。操作時，將8字形線圈中心對準刺激點，貼緊頭皮，線圈手柄沿矢狀線向后。刺激頻率均為1 Hz，刺激強度采用運動閾值的110%，共25序列，每個序列60個刺激，共1500個刺激，序列間隔40 s。每天1次，每周治療5次，共治療12周。

1.2.2 臨床評估 分別在治療前和治療第4周末、第12周末使用Y-BOCS[9]評估強迫癥狀，由我科2名接受過臨床心理評估培訓的醫(yī)師完成。該量表共有10個項目，包括強迫思維和強迫行為2個部分，總分反映強迫癥狀的嚴重程度。根據Y-BOCS減分率來評價治療效果，Y-BOCS減分率=（治療前評分-12周末評分）/治療前評分×100%。

采用不良事件觀察表記錄不良事件；分別在治療前、第4周末、第12周末觀察患者生命體征，包括體溫、心率、血壓、呼吸；治療前和治療第12周末進行心電圖、血常規(guī)和生化檢查。

1.3 統計學方法數據采用SPSS 22.0進行統計分析。年齡、受教育年限組間比較采用單因素方差分析；病程不符合正態(tài)分布，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；性別比較采用檢驗；治療前后3組患者Y-BOCS評分采用重復測量方差分析，多重比較采用LSD-t法。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般情況共入組107例患者，男性52例（48.59%），女性 55例（51.40%），年齡 18～62歲，平均（30.54±11.26）歲，受教育年限 8～37 年，平均（15.81±6.23）年，病程 1～22 年，平均（7.03±5.56）年。pre-SMA組35例，DLPFC組35例，對照組37例。研究結束時，pre-SMA組脫落2例（1例因不能耐受疼痛，1例擔心療效放棄），DLPFC組脫落3例（1例因經濟情況，1例因工作原因，1例擔心療效放棄），對照組脫落2例（2例均因工作與治療時間沖突）。最終100例納入分析，3組分別為33例、32例、35例。3組患者年齡、性別、受教育年限、病程均無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2 強迫癥狀評分重復測量方差分析顯示，時間效應有統計學意義（F=676.52，P＜0.01），時間和分組交互效應有統計學意義（F=38.67，P＜0.01）。治療前3組Y-BOCS評分差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療4周末，DLPFC組較pre-SMA組、對照組更低（P＜0.05）；治療 12 周末，pre-SMA 組和DLPFC 組較對照組更低（P＜0.05），見表 2。

12周治療結束，pre-SMA組、DLPFC組、對照組Y-BOCS評分減分率分別為35.77%±10.51%、54.18%±10.09%、18.85%±6.52%，組間差異有統計學意義（F=110.38,P＜0.01），其中 pre-SMA 組少于DLPFC 組，高于對照組（P＜0.05）。

2.3 不良事件干預過程中不良事件均為一過性或較輕微，表現為頭痛2例，頭暈2例，惡心1例，受試者均可耐受。3組受試者均無嚴重不良事件發(fā)生，無癲癇發(fā)作。治療前后的血常規(guī)、生化、心電圖均未發(fā)現異常變化。

3 討論

本研究以OCD患者為研究對象，發(fā)現與對照組比較，LF-rTMS刺激pre-SMA可改善OCD癥狀，但與DLPFC組比較，pre-SMA組Y-BOCS評分減分率較低，療效時間滯后。

表1 強迫癥患者一般資料

表2 強迫癥患者Y-BOCS評分

ARUMUGHAM等[10]以LF-rTMS刺激pre-SMA作為OCD患者增效治療手段，連續(xù)治療3周后發(fā)現，pre-SMA組患者與空白對照組療效差異無統計學意義。PELISSOLO等[11]研究發(fā)現OCD患者經過4周LF-rTMS刺激pre-SMA治療后，與對照組比較療效無統計學差異。研究者認為結果可能與樣本量較小和治療時間較短有關系。本研究也發(fā)現在治療第4周末，pre-SMA組強迫評分與對照組差異無統計學意義，提示pre-SMA組療效在治療早期療效欠佳，與上述研究結論具有共同之處。但是，磁共振研究發(fā)現前額葉、眶額葉、頂葉和海馬等區(qū)域結構和功能變化與OCD患者癥狀嚴重程度密切相關[12]，并且皮質-紋狀體-丘腦-皮質環(huán)路 （CSTC）異常是OCD的重要病理生理學基礎[13]，pre-SMA是這一環(huán)路上的重要腦區(qū)，在反應抑制、錯誤控制、任務切換等方面具有重要調節(jié)作用[14]。HAWKEN等[15]研究提示，pre-SMA過度活躍導致相關環(huán)路功能失調形成OCD癥狀。因此推測rTMS刺激pre-SMA有助于強迫癥狀改善。為進一步明確LF-rTMS刺激pre-SMA的可能作用，本研究嘗試延長治療時間至12周。結果發(fā)現，pre-SMA組與DLPFC組強迫癥狀評分低于對照組，但DLPFC組強迫評分減分率高于pre-SMA組，提示LF-rTMS刺激pre-SMA改善OCD癥狀有效，但療效低于DLPFC組。分析其原因，一方面可能與pre-SMA具有影響基底節(jié)區(qū)功能、改善反應抑制等特點，對行為決策速度和精確性產生相應影響[16]有關，另一方面可能與本研究對象為非難治性OCD患者，療程延長和rTMS運動閾值設定提高為110%有關。同時，本研究也驗證了DLPFC作為刺激靶點是指南推薦和目前證據最多的治療選擇，療效明確且穩(wěn)定[17-18]。

本研究還存在很多局限性：第一，不能嚴格控制藥物對本研究結果的影響，還有待于后期進一步開展首發(fā)OCD患者單用rTMS治療的相關研究；第二，樣本量有限；第三，有待利用功能磁共振影像數據為本研究提供進一步療效依據。

綜上，本研究發(fā)現LF-rTMS刺激pre-SMA對改善OCD癥狀有一定效果。但其具體機制仍不明確，如何改善rTMS的個體化設置，聯合其他靶點提高療效，仍需進一步開展大樣本隨機對照研究加以驗證。