傅譽(yù) 盧女

巨大兒(fetal macrosomia)是指出生體重達(dá)到或超過4 000 g的新生兒。研究表明，與正常出生體重的新生兒相比，巨大兒發(fā)生母嬰不良并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致母親剖宮產(chǎn)率的上升[1]。遠(yuǎn)期看，巨大兒成年后罹患肥胖、糖尿病、高血壓、腫瘤等疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)增加[1-3]。近年來(lái)，巨大兒的發(fā)生率逐年上升[4]。因此，降低巨大兒發(fā)生率對(duì)社會(huì)具有重要意義。

研究表明妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、孕前超重及孕期增重過多均為影響巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5-7]。針對(duì)妊娠期糖尿病，2011年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)糖尿病診斷治療指南推薦孕婦常規(guī)在妊娠24～28周進(jìn)行口服糖耐量測(cè)試(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷GDM；對(duì)已診斷GDM的孕婦，首先進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)。如果飲食和運(yùn)動(dòng)不能將血糖控制在合理范圍，則需使用胰島素控制血糖[8]。GDM患者通過系統(tǒng)的生活方式管理，可以降低巨大兒等不良結(jié)局的發(fā)生率。但是，臨床中部分GDM孕婦血糖控制滿意，仍然會(huì)分娩巨大兒。有研究針對(duì)不同類型的糖尿病人群，探究孕期血糖情況與巨大兒的關(guān)系[9-11]，但鮮有研究針對(duì)規(guī)范管理下血糖控制良好的GDM孕婦探討其發(fā)生巨大兒的影響因素。因此進(jìn)一步分析影響這些孕婦的新生兒體重的因素，對(duì)指導(dǎo)GDM孕婦的管理、進(jìn)一步改善GDM患者妊娠結(jié)局具有重要臨床意義。

本研究通過病例對(duì)照研究，探究影響GDM孕婦新生兒體重的相關(guān)因素，從而為進(jìn)一步改善GDM孕婦的妊娠結(jié)局提供思路。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.對(duì)象選擇：利用醫(yī)院病歷系統(tǒng)對(duì)2016年1月1日至2016年12月31日在北京某三甲醫(yī)院分娩的產(chǎn)婦進(jìn)行檢索，將符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)、診斷GDM、分娩巨大兒的全部70例產(chǎn)婦作為巨大兒組，并按照匹配標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行1：1匹配選擇70例符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)、診斷為GDM但分娩新生兒體重正常的產(chǎn)婦作為對(duì)照組。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在本院規(guī)律產(chǎn)檢和分娩，病歷資料完整，且診斷GDM后進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)的調(diào)整。(2)單活胎。(3)分娩孕周為37～42周。(4)診斷GDM后規(guī)范管理，空腹血糖控制在3.3～5.3 mmol/L，餐后2小時(shí)血糖控制在4.4～6.7 mmol/L之間。(5)兩組新生兒體重：巨大兒組新生兒出生體重≥4 000 g，對(duì)照組新生兒出生體重在2 500～3 999 g之間。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前患有高血壓、糖尿病、器質(zhì)性心臟病、腎病等、妊娠期間診斷的嚴(yán)重器質(zhì)性疾病等可能影響胎兒發(fā)育的疾??；(2)診斷前置胎盤等影響孕期活動(dòng)的疾?。?3)新生兒缺陷。

4.對(duì)照組的匹配標(biāo)準(zhǔn)：(1)匹配年齡：年齡±3歲。(2)匹配胎齡：妊娠天數(shù)±6 d。(3)匹配分娩時(shí)間：分娩月份相同。

二、研究方法

1.資料收集：采用資料回顧的方法，從醫(yī)療病歷中采集數(shù)據(jù)。內(nèi)容包括：(1)產(chǎn)婦的基本資料：年齡、身高、孕前體重、受孕方式、產(chǎn)次、有無(wú)GDM病史、有無(wú)巨大兒分娩史；(2)不同孕周的體重及對(duì)應(yīng)產(chǎn)檢日期：末次月經(jīng)(記為T0)、孕前體重(記為W0)、孕婦妊娠12～16周產(chǎn)檢的體重及日期(記為W1和T1)、OGTT時(shí)體重及日期(記為WOG和TOG)、妊娠28～30周體重及日期(記為W2和T2)、分娩前體重及日期(記為Wd和Td)；(3)孕期血糖情況，包括孕早期空腹血糖、OGTT結(jié)果、糖化血紅蛋白等指標(biāo)。

2.指標(biāo)定義：孕期增重是隨孕周動(dòng)態(tài)變化的數(shù)據(jù)。既往研究中通常采取兩次產(chǎn)檢的體重差計(jì)算特定孕期的體重增長(zhǎng)，但因各人產(chǎn)檢的實(shí)際孕周不同，體重差存在孕周差異，本研究采用兩次產(chǎn)檢的體重差除以兩次產(chǎn)檢間隔天數(shù)衡量特定孕期的體重增長(zhǎng)情況，將孕期分為孕早期(0～12周)、孕中期(13～28周)、孕晚期(29～37周)三個(gè)階段，根據(jù)產(chǎn)檢數(shù)據(jù)計(jì)算出孕前BMI(BMI=W0/身高2)[12]、孕期總增重(GWG，Wd-W0)、孕早期周均增重(W1-W0/T1-T0)×7、孕中期周均增重(W2-W1/ T2-T1)×7、孕晚期周均增重(Wd-W2/ Td-T2)×7。根據(jù)早孕期周均增重和孕中期周均增重，計(jì)算孕婦妊娠24周需要進(jìn)行OGTT時(shí)的體重增加，定義為OGTT前總增重。計(jì)算方法：孕早期周均增重×12+孕中期周均增重×12。

根據(jù)微積分原理，以近似梯形面積計(jì)算OGTT曲線下面積，計(jì)算方法為：AUC=空腹血糖/2+餐后1 h血糖+餐后2 h血糖/2。對(duì)測(cè)定空腹血糖和空腹胰島素水平的孕婦，通過穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰島素(FINS，μU/mL)/22.5[13]。

結(jié) 果

一、一般資料分析

140名孕婦按照孕前BMI分組發(fā)現(xiàn)，孕前BMI(18.5～23.9 kg/m2)正常的孕婦娩出巨大兒比例為44.3%(39/88)，超重及肥胖孕婦(BMI≥24 kg/m2)分娩巨大兒比例為63.0%(29/46)，偏瘦(BMI<18.5 kg/m2)孕婦娩出巨大兒比例為33.3%(2/6)，三者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

巨大兒組產(chǎn)婦孕前BMI超重或肥胖(BMI≥24 kg/m2)的比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。巨大兒組和對(duì)照組的孕婦在是否高齡(年齡≥35歲)、是否經(jīng)產(chǎn)婦、妊娠方式及新生兒性別構(gòu)成上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較Table 1 Demographic characteristics for cases and controls

二、兩組產(chǎn)婦OGTT結(jié)果的比較

巨大兒組產(chǎn)婦早期測(cè)定空腹血糖者67例，對(duì)照組64例，兩組之間比較t檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組產(chǎn)婦OGTT的血糖結(jié)果比較如表2所示，巨大兒組OGTT時(shí)空腹血糖高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孕早期空腹血糖及糖化血紅蛋白因缺失較多，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表2 兩組產(chǎn)婦孕期血糖情況比較Table 2 Summary of OGTT results for

三、孕期增重與GDM孕婦分娩巨大兒的關(guān)系

巨大兒組產(chǎn)婦的孕期總增重為(13.0±4.3)kg，對(duì)照組為(9.9±7.5)kg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果如表3所示，巨大兒組的孕期總增重顯著高于對(duì)照組；兩組孕早、中期以及OGTT前的周均增重也是巨大兒組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；孕晚期的周均增重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 兩組產(chǎn)婦孕期體重增加情況比較Table 3 Summary of gestational weight gain for cases and controls

四、GDM孕婦分娩巨大兒的多因素分析

多因素Logistic回歸分析，最終進(jìn)入方程的變量包括孕早期周均增重、孕中期周均增重、OGTT空腹血糖、孕前BMI≥24 kg/m2?；貧w結(jié)果顯示孕早期周均增重、孕中期周均增重及孕前BMI≥24 kg/m2為巨大兒的危險(xiǎn)因素，P均<0.05。詳見表4。

表4 GDM孕婦分娩巨大兒危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析Table 4 Associations between multiple risk factors and macrosomia in GDM patients,estimated by a logistic regression model

五、體重增加與胰島素抵抗的關(guān)系

140例產(chǎn)婦中，52例產(chǎn)婦在測(cè)量OGTT時(shí)同時(shí)測(cè)定了空腹血糖和空腹胰島素水平。通過穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA-IR，顯示HOMA-IR對(duì)于預(yù)測(cè)巨大兒的ROC曲線下面積為0.839(P<0.001)。

對(duì)該52例產(chǎn)婦的OGTT前總增重與HOMA-IR進(jìn)行Kendall相關(guān)分析，兩者呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.26，P=0.006。HOMA-IR與孕前BMI的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.51，P<0.001。

討 論

研究表明，妊娠晚期是胎兒生長(zhǎng)最迅速、胎體內(nèi)儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)素最多、孕婦代謝和組織增長(zhǎng)的最高峰，而胰島素抵抗也在妊娠晚期最明顯[14]。因而，臨床中也更加重視妊娠晚期的體重增加，并且重視控制孕期的總增重。對(duì)于GDM孕婦的孕期管理，目前各大指南也主要強(qiáng)調(diào)在妊娠24～28周進(jìn)行OGTT試驗(yàn)后，對(duì)于診斷為GDM的孕婦進(jìn)行飲食和運(yùn)動(dòng)的調(diào)整。而進(jìn)行這些調(diào)整時(shí)，孕婦也即將或已經(jīng)進(jìn)入妊娠晚期。

本研究顯示即使規(guī)范管理的GDM孕婦，即在妊娠晚期進(jìn)行了系統(tǒng)的飲食和運(yùn)動(dòng)的生活方式調(diào)整、血糖控制良好的孕婦，仍然會(huì)分娩巨大兒。而妊娠早期和妊娠中期的體重增加是這些GDM孕婦分娩巨大兒的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中盡管僅有52例產(chǎn)婦在OGTT時(shí)測(cè)定了空腹胰島素，但結(jié)果顯示預(yù)期HOMA-IR預(yù)測(cè)GDM巨大兒的曲線下面積高達(dá)0.84。而更值得注意的是，孕前BMI和24周前的體重增加均和HOMA-IR呈正相關(guān)。說明孕婦在因?yàn)榛?、肥胖等各種因素造成的可能增加胰島素抵抗的背景下，妊娠早中期過度的體重增加造成過度的脂肪細(xì)胞堆積，加重孕期的胰島素抵抗，從而造成了GDM的發(fā)生，并且即使晚孕期合理控制體重和血糖也并不一定能避免巨大兒的結(jié)局。且本研究表明，無(wú)論對(duì)于孕前BMI正常的孕婦，還是超重的孕婦，妊娠中期的過度增重都是分娩巨大兒的危險(xiǎn)因素。有很多研究表明，過度的脂肪堆積可以影響一系列細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[14-15]。這些研究佐證了本研究結(jié)果的理論基礎(chǔ)。以往的臨床工作和指南重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)控制孕期總增重和妊娠晚期增重，而本研究結(jié)果說明妊娠早、中期的體重管理更為重要。

本研究結(jié)果中孕前正常BMI的婦女娩出巨大兒的比例為44.32%。盡管研究表明孕前超重的GDM產(chǎn)婦更容易分娩巨大兒，但是由于育齡婦女中正常體重范圍的女性比例更高，因而臨床工作中并不能忽視孕前BMI正常孕婦的妊娠早期和中期的管理。最新流行病學(xué)顯示中國(guó)15～49歲育齡婦女營(yíng)養(yǎng)不良率6.9%，超重率與肥胖率分別為25.4%和9.2%[16]，中國(guó)孕前BMI在正常范圍內(nèi)的孕婦基數(shù)大，遠(yuǎn)超于超重及肥胖人群，因此針對(duì)BMI正常的孕婦進(jìn)行體重管理具有實(shí)際意義。

現(xiàn)在很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)均利用孕婦學(xué)校，向孕婦進(jìn)行孕期體重和生活方式的宣教，但何時(shí)進(jìn)行并無(wú)統(tǒng)一要求。本研究提示，孕期營(yíng)養(yǎng)和體重控制應(yīng)該在妊娠早期即開始進(jìn)行。而對(duì)于孕期體重控制不好的孕婦，應(yīng)該利用助產(chǎn)士門診或者醫(yī)生產(chǎn)檢的過程，進(jìn)行早期更嚴(yán)格的管理，從而更好地改善GDM孕婦的妊娠結(jié)局。

結(jié)論：降低GDM孕婦巨大兒的發(fā)生率，不僅需要在診斷后進(jìn)行系統(tǒng)的孕晚期管理，而且應(yīng)該從妊娠確立的早期即開始進(jìn)行系統(tǒng)的生活方式和體重的管理。尤其對(duì)于孕前超重的孕婦，更應(yīng)該加強(qiáng)孕期的全程管理。