周雅琳 劉偉 張敏佳 李雍 秦勇 許雅君

骨密度(bone mineral density，BMD)指骨單位面積所含的骨礦物量，是反映人體骨骼代謝狀況的一項(xiàng)重要指標(biāo)，是分析人體骨量變化情況，反映骨質(zhì)疏松程度，預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。骨量受到骨峰值量和骨量流失兩個(gè)因素的影響。女性一般在30～35歲左右達(dá)到骨量峰值[1]，此時(shí)也是婦女生育的高峰期，妊娠、哺乳等特殊生理行為會對女性骨量產(chǎn)生很大影響。整個(gè)妊娠期，孕婦骨量持續(xù)流失，骨密度進(jìn)行性下降；而哺乳期，受到各種因素的影響，骨密度的變化情況則更為復(fù)雜，本文將從生育年齡、生活行為方式、生育喂養(yǎng)情況以及骨代謝調(diào)節(jié)機(jī)制等方面，對哺乳期婦女骨密度的影響因素進(jìn)行綜述。

一、生育年齡

女性在16歲時(shí)，骨骼生長基本停止，而骨密度繼續(xù)增加；到35歲左右，骨密度不再增加，達(dá)到一生中的骨量峰值。青春期是一生中生長發(fā)育的第二個(gè)高峰期，青春期個(gè)體對各種營養(yǎng)物質(zhì)及能量的需求增加，以滿足生長發(fā)育的需求。如果女性在青春期懷孕、哺乳，那么對物質(zhì)和能量的需求將會進(jìn)一步增加；其次，青春期女性尚未達(dá)到骨量峰值，與成年期婦女相比，妊娠、哺乳相關(guān)的骨量流失可能會對骨健康造成更嚴(yán)重的影響，面臨著更大的骨峰值儲備不足的風(fēng)險(xiǎn)；此外，青春期的女性不良生活行為方式(喜歡零食、碳酸飲料、偏愛甜食、缺少運(yùn)動)也會對骨健康造成不良影響[2-4]，因此，與成年母親相比，青春期的母親骨量流失、骨密度下降程度往往會更加嚴(yán)重，哺乳期母親松質(zhì)骨(腰椎)骨密度平均降低5%-10%，而對正處于青春期的母親的骨密度測量發(fā)現(xiàn)，其腰椎骨密度降低程度達(dá)20%[5]；Malpeli等在一項(xiàng)對青春期母親哺乳與骨密度關(guān)系的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與成年母親相比，青春期的母親橈骨、髖骨以及全身骨密度下降更嚴(yán)重[2]。

二、哺乳期膳食情況

食物是人體鈣的主要來源，對于增加膳食鈣或額外補(bǔ)充鈣制劑是否會改善哺乳期骨密度，當(dāng)前尚未得出一致的結(jié)論。觀察性的研究發(fā)現(xiàn)，增加哺乳期膳食鈣的攝入，有利于母親骨健康[6]：Yoneyama等在對鈣攝入量不足、哺乳時(shí)間超過12個(gè)月的乳母為期1年的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，含鈣豐富的膳食攝入不足的乳母在哺乳1年后，其骨密度顯著下降，而含鈣豐富的膳食攝入較多的乳母骨密度沒有發(fā)生明顯改變[7]，提示膳食鈣攝入不足會加劇骨量的流失。但同時(shí)也有研究者指出，人類哺乳期間，小腸對鈣的吸收仍停留在未孕時(shí)的水平；放射性同位素示蹤顯示，溶解在乳汁中的鈣源于更早期的骨鈣(妊娠期的儲備)，而與哺乳期膳食攝入的鈣無關(guān)；此外，乳汁中的鈣含量是相對穩(wěn)定的，哺乳期膳食鈣的攝入增加或不足，都不會影響乳汁中的鈣水平，即使增加膳食鈣的攝入，會引起小腸總鈣量的吸收增加，但也不會緩解骨鈣的溶解，反而是引起尿鈣的排泄增加[5]。關(guān)于增加膳食鈣的攝入(或使用鈣補(bǔ)充劑)是否可以改善或緩解哺乳期婦女骨量流失，仍然需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、身體活動

身體活動是骨健康的保護(hù)因素，對于沒有生育史的健康婦女而言，負(fù)重運(yùn)動有利于增加腰椎、股骨頸的骨密度值；對于絕經(jīng)后婦女，適度的身體活動對骨骼有保護(hù)作用，甚至逆轉(zhuǎn)骨量流失狀態(tài)。盡管，哺乳期婦女與正常女性以及絕經(jīng)期婦女身體生理狀況存在差異，但是在哺乳期婦女中，研究者也觀察到適度的身體活動對該特殊人群的保護(hù)作用。Lovelady等在研究哺乳期身體鍛煉與骨密度的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)4個(gè)月的乳母，進(jìn)行為期16周的有氧、負(fù)重運(yùn)動干預(yù)之后，與未進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)的對照組相比，腰椎骨密度下降程度減少，即運(yùn)動能夠緩解乳母哺乳期的骨量流失[8]；李晶晶等研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后運(yùn)動指導(dǎo)以及高鈣膳食可以降低骨轉(zhuǎn)換率、促進(jìn)骨量恢復(fù)，減緩骨密度下降[9]。

四、分娩數(shù)數(shù)

哺乳期婦女需要哺喂后代，大量的鈣經(jīng)乳汁流失以滿足后代對鈣的需求。因此，分娩數(shù)量可能通過影響乳汁分泌量以及哺喂時(shí)間影響乳母機(jī)體骨鈣代謝。對動物而言，哺乳周期短，后代多(一窩8-12只)，對鈣的需求更高；純母乳喂養(yǎng)的母親，一天約有210 mg鈣經(jīng)乳汁流失，雙胞胎、多胎會引起更多的鈣流失(500～1000 mg)[5]；有研究表明，與單胎相比，為滿足雙胞胎的營養(yǎng)需求，乳母平均每天的泌乳量是單胎母親的2倍左右；喂養(yǎng)三胞胎則需要更多的泌乳量，三胞胎母親純母乳喂養(yǎng)2.5個(gè)月，每天的泌乳量到達(dá)3.08 kg[10]，乳汁分泌增加，會引起更多的鈣經(jīng)乳汁流失；也有研究者發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)育多個(gè)孩子的絕經(jīng)期后女性骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11]，這可能是由于養(yǎng)育后代數(shù)量增加，哺乳總時(shí)間延長。然而，在另一項(xiàng)前瞻性的研究中，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)次與骨折之間顯著的關(guān)聯(lián)[12]。當(dāng)前，我國施行全面放開二胎政策，許多女性選擇生育多個(gè)孩子，因此研究分娩數(shù)及產(chǎn)次對于哺乳期婦女骨密度的影響具有重要的意義。

五、喂養(yǎng)方式

喂養(yǎng)方式主要包括純母乳喂養(yǎng)、人工喂養(yǎng)以及混合喂養(yǎng)三種。世界衛(wèi)生組織和聯(lián)合國兒童基金會在全球大力提倡純母乳喂養(yǎng)，嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)是最佳的喂養(yǎng)方式[13]。母乳喂養(yǎng)對嬰幼兒、產(chǎn)婦都具有積極的影響。但是研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)，純母乳喂養(yǎng)產(chǎn)婦喂養(yǎng)的頻次、泌乳量都高于混合喂養(yǎng)的母親，泌乳量的增加也會引起相應(yīng)的鈣流失增多[5]，不利于哺乳期婦女骨密度的維持；謝樂瑜等在產(chǎn)后42天婦女骨密度影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)喂養(yǎng)方式與骨密度密切相關(guān)，純母乳喂養(yǎng)組骨密度顯著低于混合混養(yǎng)組的骨密度[14]。對于正處于哺乳期的女性而言，純母乳喂養(yǎng)造成骨密度下降；但從長遠(yuǎn)的角度來看，與非純母乳喂養(yǎng)相比，純母乳喂養(yǎng)的女性在斷乳后，骨密度可能恢復(fù)至產(chǎn)前水平甚至高于產(chǎn)前水平[15]，對于挪威絕經(jīng)期后的3 216名女性的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，在控制了可能的混雜因素后，與人工喂養(yǎng)相比，母乳喂養(yǎng)是絕經(jīng)后女性髖骨骨折發(fā)生的保護(hù)因素(風(fēng)險(xiǎn)比,hazard risk,HR;HR=0.50,95%CI:0.32-0.78)[12]。關(guān)于母乳喂養(yǎng)對女性骨密度長期的保護(hù)作用的機(jī)制目前仍不清楚，可能與激素水平的波動有關(guān)，由于母乳喂養(yǎng)的刺激，機(jī)體骨代謝水平一直處于較為活躍的狀態(tài)，斷乳后，母乳喂養(yǎng)的女性雌激素水平更快恢復(fù)，其血清中催乳素以及甲狀腺激素結(jié)合蛋白水平下降，1,25-(OH)2-D水平增加。這些激素水平的變化，均有利于骨形成而抑制骨吸收，這也解釋了經(jīng)母乳喂養(yǎng)的女性骨密度能夠更快恢復(fù)甚至超過懷孕前水平。

六、母乳喂養(yǎng)時(shí)間

哺乳期間，母親骨量流失，哺乳5-6個(gè)月時(shí)，骨量丟失達(dá)到高峰[5]；與妊娠期骨密度進(jìn)行性下降不同，哺乳造成的骨量減少是可逆的，一旦哺乳終止，骨量逐漸恢復(fù)，而恢復(fù)的程度與水平與哺乳時(shí)間長短有關(guān)[16-18]：Moller等研究發(fā)現(xiàn)，與同齡未孕婦女相比，母乳喂養(yǎng)時(shí)間小于9個(gè)月的婦女各個(gè)部位骨密度值無明顯改變；而哺乳時(shí)間大于9個(gè)月的婦女，其腰椎骨密度明顯降低[19]；同樣，Costa等在哺乳期婦女骨密度影響因素的前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn)，哺乳0～3個(gè)月，產(chǎn)后3個(gè)月時(shí)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度明顯下降；哺乳3～6個(gè)月，產(chǎn)后6個(gè)月的橈骨遠(yuǎn)端骨密度持續(xù)降低；哺乳時(shí)間超過6個(gè)月的產(chǎn)婦，在產(chǎn)后12個(gè)月測量骨密度時(shí)發(fā)現(xiàn)，橈骨遠(yuǎn)端骨密度逐漸恢復(fù)[20]。產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)，哺乳時(shí)間越長，骨量流失越多，越容易造成骨密度降低，這可能與哺乳刺激催乳素分泌，導(dǎo)致雌激素水平降低有關(guān)。而在產(chǎn)后6個(gè)月以后，乳母骨密度開始逐漸恢復(fù)，原因可能是：產(chǎn)后6個(gè)月開始為嬰兒添加輔食，此時(shí)母乳不再作為嬰兒鈣需求的唯一來源，母親喂養(yǎng)頻次，嬰兒吮吸行為均減少，雌激素被抑制的狀態(tài)發(fā)生改變，催乳素分泌減少，雌激素水平開始回升。雌激素通過促進(jìn)鈣的吸收，抑制鈣流失，從而減少骨量流失，促進(jìn)骨密度逐漸恢復(fù)；一旦哺乳終止，嬰兒吮吸對乳頭的刺激停止，神經(jīng)內(nèi)分泌反射活動也被抑制，促性腺激素分泌增加，雌激素水平增加，骨吸收減少，骨密度會隨之上升；此外，因嬰兒吮吸對乳頭造成的刺激終止，乳腺上皮細(xì)胞分泌的甲狀旁腺激素結(jié)合蛋白水平也會下降，骨鈣的吸收和流失減少，骨密度得以恢復(fù)；除了母乳喂養(yǎng)時(shí)間外，骨密度的恢復(fù)也與部位有關(guān)，Moller在研究中發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后9個(gè)月時(shí)測量乳母骨密度，已停止母乳喂養(yǎng)的女性，松質(zhì)骨、密質(zhì)骨骨量逐漸恢復(fù)，而未停止母乳喂養(yǎng)的女性，松質(zhì)骨恢復(fù)，密質(zhì)骨依然呈下降趨勢，但其下降速度減慢[19]。這種骨密度變化趨勢的差異與骨的結(jié)構(gòu)有關(guān)，密質(zhì)骨由骨板緊密排列而成，主要分布于長骨骨干，扁骨和不規(guī)則骨的表層，骨強(qiáng)度大；松質(zhì)骨呈海綿狀，由相互交織的骨小梁排列而成，具有許多較大空隙的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，分布于長骨的兩端、短骨、扁骨及不規(guī)則骨的內(nèi)部，松質(zhì)骨的骨密度低于密質(zhì)骨的骨密度；密質(zhì)骨與松質(zhì)骨結(jié)構(gòu)不同，骨代謝情況也存在差異，對調(diào)節(jié)因子的敏感性不同。產(chǎn)后雌激素水平逐漸恢復(fù)，與密質(zhì)骨相比，松質(zhì)骨更易受到雌激素水平的調(diào)節(jié)。

七、哺乳期骨骼代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

哺乳期婦女激素水平變化十分復(fù)雜。為了維持乳汁中鈣含量的穩(wěn)定，以滿足嬰兒正常的生長發(fā)育需要，哺乳期婦女機(jī)體骨骼動員加速，鈣代謝十分活躍。此時(shí)，主要是鈣調(diào)激素參與機(jī)體骨鈣的的代謝，以維乳母乳中鈣含量的穩(wěn)定。

1.鈣調(diào)激素

鈣調(diào)激素在機(jī)體鈣代謝，維持鈣穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)前，在哺乳期這一特殊的生理時(shí)期，育齡婦女鈣調(diào)激素的變化規(guī)律尚未得到一致的結(jié)論，以下將對哺乳期研究較多的鈣調(diào)激素進(jìn)行總結(jié)概括。

(1)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)

哺乳期，由于胎盤娩出，雌激素、孕激素水平急劇下降，同時(shí)，催乳素分泌增加，加之嬰幼兒的吮吸，刺激乳腺上皮細(xì)胞分泌PTHrP，PTHrP通過促進(jìn)骨骼溶解、腎鈣重吸收，維持乳汁中的鈣含量。

(2)甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)

PTH促進(jìn)鈣三醇合成從而增加小腸鈣的吸收、促進(jìn)骨鈣吸收，增加腎鈣潴留。但是，不論是人群流行病學(xué)研究還是動物實(shí)驗(yàn)都無法證明孕期PTH的合成分泌情況。小鼠哺乳期PTH的分泌是受到抑制的；在大鼠體內(nèi)PTH合成分泌增加，并且這種改變與膳食鈣的攝入無關(guān)；而人體內(nèi)PTH的變化情況并沒有得到一致的結(jié)論，有研究者認(rèn)為，PTH分泌可能受到人種、飲食習(xí)慣的影響[21,22]。

(3)降鈣素(calcitonin)

哺乳期女性血清降鈣素水平不變或增加，降鈣素抑制催乳素，減少乳汁分泌、抑制骨鈣吸收。斷乳后，血清中降鈣素水平會急劇增加。

(4)性激素以及其他激素

雌激素持續(xù)降低，孕激素、催產(chǎn)素間歇性增加是哺乳期激素水平變化的顯著特點(diǎn)，雌激素分泌減少，骨鈣吸收增加；此外，哺乳期，黃體生成素、卵泡刺激素、睪酮、抑制素、激活素類也發(fā)生明顯的改變，但是這些激素對哺乳期婦女骨骼代謝的作用仍然不清楚[23]。

2.骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)

骨轉(zhuǎn)換包括新骨形成與舊骨吸收兩個(gè)過程。代表骨形成的標(biāo)志物主要有：血清堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素(osteocalcin ,OC)、骨源性堿性磷酸酶(bone - specific alkaline phosphatase,BALP)、I 型前膠原C端肽(C-terminal propeptide of type I procollagen,PICP)、I 型前膠原N端肽(N-terminal propeptide of type I procollagen,PINP)；骨吸收標(biāo)志物有：空腹2小時(shí)的尿鈣/肌酐比值、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶-5b (tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRACP-5b)、I型膠原C端肽(type I collagen cross-linked C-telopeptide,CTX)和N端肽(type I collagen cross-linked N-telopeptide,NTX)、吡啶啉(pyridinoline,Pyr)和脫氧吡啶啉(deoxypyrdinoline,d-Pyr)、尿I型膠原C端肽 (urine type I collagen cross-linked C-telopeptide,U-CTX)和N端肽(urine type I collagen cross-linked N-telopeptide,U-NTX)。哺乳期，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)受到哺乳和激素的雙重調(diào)節(jié)。從分娩一直到月經(jīng)復(fù)潮，骨轉(zhuǎn)換率水平持續(xù)增加：分娩后，骨吸收指標(biāo)的水平逐漸下降；骨形成指標(biāo)水平持續(xù)上升，最終在產(chǎn)后最初的幾個(gè)月內(nèi)，達(dá)到與骨吸收指標(biāo)動態(tài)平衡。哺乳期骨量流失，可能就與骨吸收與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比值增加有關(guān)[24]。Popp等研究發(fā)現(xiàn)，分娩后一直到月經(jīng)復(fù)潮，骨形成標(biāo)志物：血清骨源性堿性磷酸酶(BALP)、N 端肽(PINP)水平、骨鈣素(OC)增加；骨吸收標(biāo)志物：I型膠原C端肽 (CTX)血清濃度下降[25-27]。

總之，哺乳期為滿足嬰幼兒骨骼生長發(fā)育需求，母體大量的鈣經(jīng)乳汁流失，造成骨量減少，骨密度下降。影響哺乳期骨密度的因素很多，其中母乳喂養(yǎng)時(shí)間、喂養(yǎng)方式是兩個(gè)重要的影響因素，除此以外，乳母年齡、分娩的孩子數(shù)、生活行為方式等也會對乳母骨健康造成影響；哺乳期母親骨密度的下降是可逆的，斷乳后骨密度逐漸恢復(fù)。引起乳母骨密度改變的確切機(jī)制目前仍不清楚，但復(fù)雜的激素水平的變化可能是哺乳期骨代謝水平改變的重要原因。我們需要進(jìn)一步研究來明確哺乳期骨密度相關(guān)的影響因素及作用機(jī)制，以便采取行之有效的干預(yù)措施，緩解哺乳期女性的骨量流失，改善產(chǎn)后婦女骨健康。