文/ Matthias Angelmaier

隔離器和RABS等屏障系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中,對(duì)操作人員和產(chǎn)品起著根本性的保護(hù)作用

隔離器和RABS（限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)）等屏障系統(tǒng)，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)操作人員和產(chǎn)品起著根本性的保護(hù)作用——厚度僅有零點(diǎn)幾毫米的手套是這些全封閉單元中的關(guān)鍵接口。為確保屏障系統(tǒng)無(wú)菌且過(guò)程安全，徹底并定期地對(duì)手套的完整性進(jìn)行檢驗(yàn)至關(guān)重要。有關(guān)手套的法規(guī)要求非常嚴(yán)格，但是在選擇合適的測(cè)試方法方面留有很大的空間。許多設(shè)施運(yùn)營(yíng)商都面臨著為其系統(tǒng)選擇適用的方法的問(wèn)題。

在世界范圍內(nèi)，制藥企業(yè)對(duì)隔離器和RABS等屏障系統(tǒng)的需求在持續(xù)增長(zhǎng)。原因之一是代表著免疫療法或抗癌方面的開(kāi)創(chuàng)性治療選項(xiàng)的生物制藥（即采用生物技術(shù)制造的藥物）需求在日益增長(zhǎng)。生產(chǎn)這些高效、高活性的藥物需要采用特殊的安全預(yù)防措施和全密閉的生產(chǎn)設(shè)施，以便在人員和藥品之間形成充分的防護(hù)屏障。通過(guò)手套端口操作是在屏障系統(tǒng)內(nèi)實(shí)現(xiàn)手動(dòng)操作的唯一方式，操作人員可以通過(guò)這些端口取樣、排除故障或更換組件。僅有零點(diǎn)幾毫米厚的手套是隔離器和RABS中最關(guān)鍵的接口，因此必須防止其成為整個(gè)系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)。

手套測(cè)試：未明確準(zhǔn)則的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

手套破損會(huì)給屏障系統(tǒng)的完整性帶來(lái)重大風(fēng)險(xiǎn)。即使手套的纖薄材料上只存在極其微小的孔，也可能導(dǎo)致藥品污染或使操作人員接觸到危險(xiǎn)物質(zhì)。因此，隔離器和RABS的手套端口必須滿足嚴(yán)格的法規(guī)要求。例如，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，制藥企業(yè)只能使用由持久耐用的材料制成的手套，并應(yīng)定期更換。此外，員工應(yīng)在每次使用手套前，目視檢驗(yàn)手套是否破損，并定期進(jìn)行物理測(cè)試。歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）也制定了類似的標(biāo)準(zhǔn)。

在法規(guī)符合性方面面臨的主要挑戰(zhàn)在于：制藥企業(yè)需要根據(jù)這些規(guī)定制定手套測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），并在風(fēng)險(xiǎn)分析的基礎(chǔ)上，為其設(shè)施制定適當(dāng)?shù)氖痔诇y(cè)試程序。手套端口測(cè)試的方法和頻率由企業(yè)自行決定，這意味著所衍生的可能性也多種多樣。但是，由于手套和測(cè)試方法都必須滿足隔離器和RABS的不同要求，因此，并非每一種測(cè)試方法都適用于所有的屏障系統(tǒng)。

隔離器和RABS的不同要求

將用于RABS的手套從手套端口脫下后進(jìn)行清潔，手動(dòng)操作的過(guò)程需要特別小心以免損壞手套?？梢允謩?dòng)清潔RABS手套，隨后在高壓滅菌器中進(jìn)行滅菌。由于反復(fù)的操作和消毒方式會(huì)使手套的材料發(fā)生磨損，因此RABS手套必須由極為結(jié)實(shí)且耐熱的材料（如EPDM橡膠）制成。此外，RABS及其周圍的潔凈室越來(lái)越多地采用H2O2進(jìn)行凈化處理，因此手套也必須能夠耐受H2O2。

由于材料磨損程度極高，因此需要對(duì)RABS手套進(jìn)行整體的測(cè)試，以確保整個(gè)系統(tǒng)的完整性。實(shí)際上，在過(guò)去幾年中，RABS手套的完整性檢驗(yàn)和測(cè)試已日益成為操作人員的重點(diǎn)關(guān)注事項(xiàng)。手套測(cè)試分為在線測(cè)試和離線測(cè)試。離線測(cè)試對(duì)于配備多個(gè)手套端口的大型系統(tǒng)有著特別的優(yōu)勢(shì)：其清潔和測(cè)試可以按照分批、并行的方式進(jìn)行，從而為操作人員節(jié)省寶貴的時(shí)間。

用于隔離器的手套通常會(huì)采用在線清潔方式，以作為兩個(gè)生產(chǎn)批次之間生產(chǎn)線轉(zhuǎn)換過(guò)程的一部分。為此，須將手套保留在端口中，由操作人員對(duì)手套進(jìn)行手動(dòng)預(yù)清潔。然后，經(jīng)由隔離器的H2O2凈化過(guò)程對(duì)手套進(jìn)行凈化。因此，隔離手套必須使用可耐受H2O2的材料，如EPDM橡膠或成本較低的氯磺化聚乙烯（CSM）。由于手套通常會(huì)長(zhǎng)時(shí)間停留在生產(chǎn)線上，因此需要進(jìn)行在線測(cè)試。要使測(cè)試盡可能高效，符合人體工程學(xué)的端口分布和可及性發(fā)揮著重要作用。

測(cè)試方法一覽

手套測(cè)試的一項(xiàng)重要內(nèi)容是，由訓(xùn)練有素的設(shè)備操作人員在每次使用前進(jìn)行目視檢驗(yàn)，用肉眼觀察檢測(cè)手套的破損情況。對(duì)于極其微小的破損可以采用多種方法，例如，利用水測(cè)試法將手套掛起來(lái)裝滿水，檢查手套是否破損。如果水從手套中溢出，則必須丟棄。類似地，可以將化學(xué)藥品涂到手套的一側(cè)進(jìn)行化學(xué)擴(kuò)散測(cè)試。如果化學(xué)藥品滲入，則說(shuō)明手套已損壞。但是，這些測(cè)試方法來(lái)源于實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，不適用于現(xiàn)代化的無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施，因?yàn)樵O(shè)備，包括其屏障系統(tǒng)及其周圍區(qū)域，可能會(huì)受到水和化學(xué)藥品的污染。

保壓測(cè)試提供了一種更可靠的方法來(lái)檢測(cè)極輕微的缺陷和極微小的泄漏：為手套持續(xù)加壓（如600 Pa的壓力）一定時(shí)間后進(jìn)行測(cè)試。利用流量計(jì)測(cè)量對(duì)因手套可能存在的破損而造成的壓力損失進(jìn)行補(bǔ)償所需的單次風(fēng)量，然后與泄漏率進(jìn)行關(guān)聯(lián)。但是，由于測(cè)量結(jié)果對(duì)環(huán)境條件極為敏感，因此該測(cè)試方法的可再現(xiàn)性較低。

壓力衰減測(cè)試檢測(cè)微小泄漏

21世紀(jì)初，由星德科技術(shù)（原博世包裝技術(shù)）開(kāi)發(fā)的壓力衰減測(cè)試方法可確保測(cè)試結(jié)果具有很高的可再現(xiàn)性。它是當(dāng)今較常見(jiàn)的物理測(cè)試方法，既可以在線用于隔離器，也可以離線用于RABS。手套測(cè)試的第一階段將每只手套伸展數(shù)次，這樣所有手套均在相同的初始條件下進(jìn)行測(cè)試，而不管其日常使用情況和利用率如何，從而確保了測(cè)試結(jié)果的可再現(xiàn)性。手套系統(tǒng)隨后承受著預(yù)定的測(cè)試壓力。定義適當(dāng)?shù)膮?shù)，為每種手套類型確定測(cè)試配方參數(shù)是一項(xiàng)至關(guān)重要的內(nèi)容。否則，壓力過(guò)高或過(guò)低都有無(wú)法檢測(cè)到手套某些部位所存在破損的風(fēng)險(xiǎn)。

制藥企業(yè)需要繼續(xù)對(duì)手套進(jìn)行特別關(guān)注，以確保整個(gè)屏障系統(tǒng)的安全性和完整性

一旦達(dá)到一定的壓力水平，即在預(yù)先確定的時(shí)間內(nèi)重復(fù)進(jìn)行壓力測(cè)量。如果手套有泄漏，空氣便會(huì)逸出，壓力將下降。這種方法非常準(zhǔn)確，能夠檢測(cè)到幾微米的泄漏。測(cè)試過(guò)程僅需10～20 min，具體時(shí)間取決于手套的材料和厚度。自10年前推出以來(lái)，壓力衰減測(cè)試方法已成為全球制藥行業(yè)常用的測(cè)試方法。由于其具有高度的可再現(xiàn)性和測(cè)試準(zhǔn)確性，因此特別適合于常規(guī)的手套測(cè)試。

用于確保屏障系統(tǒng)安全性的無(wú)縫手套管理

無(wú)論屏障系統(tǒng)操作人員選擇哪種測(cè)試方法，在線系統(tǒng)還是離線系統(tǒng)，或者將兩種方法結(jié)合使用，他們都需要采用有效的處理過(guò)程，從而實(shí)現(xiàn)從交付到廢棄的無(wú)縫手套管理。這其中包括對(duì)過(guò)程進(jìn)行全面跟蹤，如手套清潔、高壓滅菌、組裝和拆卸。無(wú)縫文檔記錄要求將手套測(cè)試集成到日常的生產(chǎn)線轉(zhuǎn)換工作中。即使已經(jīng)開(kāi)發(fā)出用于微小批量生產(chǎn)的無(wú)手套端口生產(chǎn)系統(tǒng)，并且正在開(kāi)發(fā)將手套端口數(shù)量降至最低的新的設(shè)備概念。

在可預(yù)見(jiàn)的將來(lái)，手套仍是屏障系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分。因此，需要繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行特別關(guān)注，以確保整個(gè)屏障系統(tǒng)的安全性和完整性。

拓展資料

利用RFID進(jìn)行手套測(cè)試

自10多年前開(kāi)發(fā)出全自動(dòng)壓力衰減方法以來(lái)，星德科技術(shù)（原博世包裝技術(shù)）一直在不斷完善其手套測(cè)試方法的產(chǎn)品組合。如今，星德科技術(shù)可為客戶提供適用于各種生產(chǎn)線的手套測(cè)試方法。借助于KHD 3000無(wú)線手套測(cè)試系統(tǒng)，星德科技術(shù)開(kāi)發(fā)出世界上第一種可以適用于符合ISO規(guī)范要求的RABS和隔離器并可以完全集成到生產(chǎn)線中的測(cè)試方法。測(cè)試參數(shù)可以適應(yīng)各種手套類型。最多可以同時(shí)測(cè)試35副手套；測(cè)量數(shù)據(jù)可立即通過(guò)Wi-Fi進(jìn)行傳輸。灌裝機(jī)的HMI可對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行控制，并將所有數(shù)據(jù)以及所有其他隔離器和灌裝機(jī)的參數(shù)記錄于批處理報(bào)告中，因此無(wú)需安裝單獨(dú)的便攜式計(jì)算機(jī)。

KHD 3000可以與星德科技術(shù)的所有液體灌裝生產(chǎn)線進(jìn)行集成，還可作為一個(gè)獨(dú)立版本使用，用于升級(jí)星德科技術(shù)的現(xiàn)有生產(chǎn)線以及第三方設(shè)備。此外，手套端口和手套還可以選擇配備RFID芯片。這種跟蹤方法可確保對(duì)所有手套和手套端口進(jìn)行測(cè)試，從而提高測(cè)試程序的過(guò)程安全性，特別適用于配備多個(gè)手套端口的生產(chǎn)線。一條生產(chǎn)線中使用的手套端口越多，有關(guān)過(guò)程安全性的風(fēng)險(xiǎn)便越高，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和設(shè)施操作人員的SOP也就越重要。星德科技術(shù)憑借其靈活的解決方案，可確保機(jī)器操作人員符合法規(guī)要求并提供出色的檢驗(yàn)結(jié)果。