曹麗娟，于 玲，田洪昭，周亞濱

物是治療睡眠障礙的常用治療方法，據(jù)統(tǒng)計，美國6%～10%成年人使用催眠藥[5]。有研究表明，使用第二代抗精神病藥(如喹硫平)人數(shù)逐年增加，可能作為現(xiàn)有療法的補充和替代[6-7]。中醫(yī)中藥治療失眠方面具有獨特優(yōu)勢，不僅可改善睡眠質量，且副作用小，安全性高。柴胡加龍骨牡蠣湯出自漢代張仲景的《傷寒論》，所治疾病病機為少陽樞機不利、三焦壅滯，現(xiàn)代醫(yī)家將此病機與本方作用機制的相關研究結合，在治療失眠、焦慮、抑郁等方面發(fā)揮重要作用。本研究旨在運用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價方法，全面收集現(xiàn)有臨床研究資料，客觀評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的有效性和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究對象 失眠病人，診斷標準符合公認、權威的失眠診斷標準。

1.1.2 干預及對照措施 觀察組采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合抗失眠藥治療，對照組采用西藥常規(guī)治療。

1.1.3 結局指標 包括臨床療效、反彈性失眠的發(fā)生、匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表(PSQI)積分、不良反應。

1.1.4 研究類型 所有納入研究均為隨機對照試驗，無論是否采用盲法，組間基線資料均衡性好。

1.1.5 納入標準 柴胡加龍骨牡蠣湯組方治療失眠的隨機對照試驗，無語言、盲法限制；觀察組干預以單獨柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合抗失眠藥，對照組采用西藥常規(guī)治療。

1.1.6 排除標準 動物試驗、個案報道及無對照試驗；重復發(fā)表研究僅保留樣本量最大、信息最全的1篇；試驗所選病例合并其他嚴重器質性病變及并發(fā)癥；納入研究對象基線資料不均衡；試驗采用的診斷標準及療效評價標準不公認、不規(guī)范。

1.2 文獻檢索 檢索時間從建庫至2018年5月，語種為英文和中文，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索式為：(Chaihu-longgu-muli decoction OR Chaihu-longgu-muli-formula OR Chaihu-longgu-muli tang) AND(insomnia OR agrypnia OR sleeplessness OR agrypnia OR hyposomnia)AND(randomized controlled trial)。中文數(shù)據(jù)庫檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索式為：(柴胡加龍骨牡蠣湯OR柴胡龍骨牡蠣湯)AND(失眠OR睡眠障礙OR不寐OR少寐)AND(隨機)。

1.3 資料提取 3名獨立研究員分別確定題目和摘要，并對符合納入標準的文獻進行全文評估、提取和分析數(shù)據(jù)。第4名研究員解決文獻數(shù)據(jù)提取分析的分歧，達成共識。從每篇文獻中提取數(shù)據(jù)包括文獻作者姓名、發(fā)表年份、納入病人年齡、性別、樣本量、干預措施、干預周期、臨床療效、反彈性失眠的發(fā)生、PSQI積分、不良反應。根據(jù)PRISMA建議，由兩位獨立研究員評估偏倚風險。

1.4 質量評價 文獻質量評價與資料提取采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險評估工具”進行文獻質量評估。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)、計量資料采用均方差(mean difference，MD)為療效分析統(tǒng)計量。各效應量均以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。異質性檢驗以I2表示，若I2>50%，提示中高度異質性。若納入研究滿足一定數(shù)量，對潛在發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據(jù)檢索策略共納入26篇文獻，均為中文文獻，文獻檢索流程圖見圖1。共1 919例失眠病人，觀察組988例，最小樣本量25例，最大樣本量62例；對照組931例，最小樣本量11例，最大樣本量62例。療程14～60d。納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

2.2 納入文獻的質量評價 納入的26篇文獻均進行組間基線資料比較且均衡性良好。10篇[9，11，13，17，20-22，26，28，33]文獻報道具體隨機方法，其余16篇報道隨機但未提及隨機方法。1篇[10]文獻報道使用單盲，其余文獻均未提及是否使用盲法，25篇文獻結局指標與預期比較均報道完全，1篇文獻報道觀察指標少一項，所有研究不存在其他偏倚。偏倚風險見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險比例

圖3 偏倚風險總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 反彈性失眠 5篇文獻[14，16，22，26，31]報道病人反彈性失眠，共402例病人。異質性檢驗結果，P=0.47%，I2=0%，無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，對照組反彈性失眠發(fā)生率高于觀察組[OR=0.30，95%CI(0.15，0.62)，P=0.001]。詳見圖4。

圖4 兩組反彈性失眠發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 臨床療效 25篇文獻[8-18，20-33]報道病人臨床總有效率，共1 857例病人。異質性檢驗結果，P=0.25，I2=15%，無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，觀察組臨床總有效率優(yōu)于對照組[OR=3.56，95%CI(2.73，4.64)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.3.3 PSQI積分 6篇文獻[19-20，22，24，26-27]報道病人PSQI積分，共457例病人。異質性檢驗結果，P=0.13，I2=41%，存在中度異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，對照組PSQI積分高于觀察組[MD=-3.04，95%CI(-3.21，-2.86)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組PSQI積分比較的森林圖

2.3.4 安全性評價 10篇文獻[10-11，13，16，21，24-25，27-28，33]報道病人發(fā)生不良反應，共745例病人。異質性檢驗結果，P=0.04，I2=50%，存在中度異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，對照組不良反應發(fā)生率高于觀察組[OR=0.16，95%CI(0.10，0.26)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組不良反應比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 對納入研究進行倒漏斗圖分析，結果顯示散點基本對稱，說明納入研究發(fā)表偏倚風險較小，詳見圖8、圖9。由于納入研究異質性均較低，故未進行敏感性分析。

圖8 兩組臨床療效比較的漏斗圖

圖9 兩組不良反應比較的漏斗圖

3 討 論

本研究采用Meta分析方法對柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的臨床療效、反彈性失眠、PSQI積分、不良反應發(fā)生情況進行分析。Meta分析結果顯示：與常規(guī)催眠藥物治療相比，柴胡加龍骨牡蠣湯加減或聯(lián)合催眠藥治療失眠方面療效顯著，并可有效改善失眠病人反彈性失眠的發(fā)生，降低PSQI積分，且安全性更高。

中醫(yī)稱失眠為“不寐”“不眠”“不得臥”“不得眠”，《內經(jīng)》將失眠稱為“不得臥、目不瞑”，《難經(jīng)》稱為“不寐”。失眠和慢性失眠與不良生活習慣和職業(yè)相關，并且是抑郁癥、焦慮癥及其他心理健康問題產(chǎn)生的危險因素[34]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景《傷寒雜病論》，原治“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者”，具有調和陰陽、調暢氣機、鎮(zhèn)心安神之功，為小柴胡湯之變方。故應用柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠具有重要的臨床意義。結合本研究結果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎上，適時加用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，取得明顯療效。

本次系統(tǒng)評價納入研究均未針對是否采用分配隱藏或盲法進行描述，反映目前國內臨床研究水平和醫(yī)護人員對臨床試驗設計方法學應用意識和能力處于較低水平，亟待提高。由于對隨訪重視不夠，導致無可靠的隨訪數(shù)據(jù)支持，故柴胡加龍骨牡蠣湯治療失眠的遠期療效尚需進一步研究。由于Meta分析結論的客觀性來自高質量隨機對照試驗，現(xiàn)有研究結論較難得出最終結論，必須在更多高質量隨機對照試驗文獻補充后，再進行Meta分析，彌補本研究不足，從而得出科學可靠的結論。