喬 順，王 彥

糖尿病是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，2013年慢性病及危險(xiǎn)因素研究結(jié)果顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率為10.9%，而接受治療的糖尿病病人中僅49.2%血糖達(dá)標(biāo)[1]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是評(píng)價(jià)血糖控制的重要指標(biāo)之一，但其不能評(píng)估血糖波動(dòng)性[2]。不同的糖尿病病人，即使HbA1c相似，可能由于血糖波動(dòng)程度不同，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)亦可能不同。實(shí)現(xiàn)血糖精細(xì)化管理，不僅需要HbA1c達(dá)標(biāo)，加強(qiáng)血糖波動(dòng)的管理也是重要手段[3]。血糖波動(dòng)指全天血糖水平波動(dòng)，包括低血糖和餐后血糖升高[4]。糖尿病病人血糖波動(dòng)受胰島β細(xì)胞功能、飲食、藥物等因素影響[5-6]。血糖波動(dòng)引起氧化應(yīng)激激活、內(nèi)皮功能障礙和慢性炎癥狀態(tài)，造成血管損傷，是導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病并發(fā)癥的主要機(jī)制[7]。有研究表明，血糖波動(dòng)與糖尿病相關(guān)生活質(zhì)量[8]呈負(fù)相關(guān)。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)病人自身β細(xì)胞功能減退甚至衰竭[9]，體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏，血糖調(diào)節(jié)能力差，更易出現(xiàn)血糖波動(dòng)[5]。單用胰島素治療常不能控制血糖，同時(shí)胰島素強(qiáng)化治療易導(dǎo)致低血糖、體重增加等不良反應(yīng)[10]，這些是糖尿病心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[11]。血糖波動(dòng)是T1DM病人發(fā)生低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。因此，在不增加低血糖及其他相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)情況下改善血糖是治療T1DM的重要目標(biāo)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)通過(guò)抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖隨尿排泄，從而降低血糖[13]；SGLT2i可降低血壓、減輕體重、改善血脂[14]，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低[15]。達(dá)格列凈是SGLT2i的代表藥物[16]，已批準(zhǔn)用于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和體質(zhì)指數(shù)>27 kg/m2的T1DM病人治療[17]。有研究表明，達(dá)格列凈治療T1DM和T2DM具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)[18]。達(dá)格列凈可用于T1DM的胰島素輔助治療，有效防止T1DM病人與體重增加及血糖波動(dòng)[19-20]。目前關(guān)于達(dá)格列凈對(duì)T1DM病人血糖波動(dòng)影響的Meta分析較少。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)T1DM病人血糖波動(dòng)的影響，以期為T(mén)1DM病人使用達(dá)格列凈治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“達(dá)格列凈”“1型糖尿病”為中文檢索詞，以“Dapagliflozin”“Diabetes Mellitus，Type 1”為英文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年11月。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)確定檢索方式，檢索式的構(gòu)建經(jīng)多次預(yù)檢索確定。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 達(dá)格列凈與安慰劑治療T1DM血糖波動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無(wú)論是否采用分配隱藏及盲法。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的RCT；研究對(duì)象為T(mén)1DM病人；試驗(yàn)組應(yīng)用達(dá)格列凈，對(duì)照組應(yīng)用安慰劑。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非人類試驗(yàn)；綜述和Meta分析；會(huì)議摘要及病例報(bào)道；非T1DM病人；正在進(jìn)行的研究；不能提供所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.2.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組應(yīng)用達(dá)格列凈；對(duì)照組應(yīng)用安慰劑。

1.2.5 觀察指標(biāo) 平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)和24 h平均血糖水平。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 檢索后的文獻(xiàn)由兩位研究者分別進(jìn)行篩選，若存在分歧，與第3位研究者協(xié)商解決；若資料不足，向通訊作者求助。提取數(shù)據(jù)包括一般資料和研究特征(研究對(duì)象的基本資料、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo))。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、損耗、選擇性報(bào)道結(jié)果及其他可能偏倚。根據(jù)發(fā)生偏倚的可能性分為3級(jí)：A、B、C級(jí)，其中，A級(jí)為偏倚的可能性較低；B級(jí)為偏倚的可能性中等；C級(jí)為偏倚的可能性較高。存在分歧時(shí)與第3位研究者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件與第3位研究者協(xié)商解決后進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均方差(MD)表示，各效應(yīng)量以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)判斷異質(zhì)性，若P>0.1或I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1或I2>50%，則分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性，并對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行估計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略及方法，獲取相關(guān)文獻(xiàn)929篇，采用Endnote X7.4進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。刪除重復(fù)文獻(xiàn)200篇，通過(guò)閱讀題名和摘要?jiǎng)h除708篇，再通過(guò)閱讀全文刪除18篇，最終納入3篇文獻(xiàn)，共1 661例病人，詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見(jiàn)表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的3項(xiàng)研究均使用交互式語(yǔ)音/網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)分組，均采用雙盲法，提及具體損耗人數(shù)。詳見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)T1DM病人MAGE的影響 3篇[21-23]文獻(xiàn)均提及達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)T1DM病人MAGE的影響。對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果具有明顯異質(zhì)性(I2=66%，P=0.05)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與安慰劑比較，達(dá)格列凈可明顯降低T1DM病人MAGE，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.80，95%CI(-1.22，-0.37)，P=0.000 2]，詳見(jiàn)圖2。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達(dá)格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人MAGE，詳見(jiàn)圖3、圖4。

圖2 達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)MAGE影響的森林圖

圖3 達(dá)格列凈5 mg與安慰劑對(duì)MAGE影響的森林圖

圖4 達(dá)格列凈10 mg與安慰劑對(duì)MAGE影響的森林圖

2.4.2 達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)T1DM病人24 h平均血糖水平的影響 3篇[21-23]文獻(xiàn)均提及達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)T1DM病人24 h平均血糖水平的影響。對(duì)各研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入研究之間具有同質(zhì)性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與安慰劑比較，達(dá)格列凈可降低T1DM病人24 h平均血糖水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.97，95%CI(-1.15，-0.79)，P<0.000 01]，詳見(jiàn)圖5。敏感性分析未發(fā)現(xiàn)影響結(jié)果的研究。亞組分析顯示，與安慰劑比較，達(dá)格列凈5 mg和10 mg均能降低T1DM病人24 h平均血糖水平，詳見(jiàn)圖6、圖7。

圖5 達(dá)格列凈與安慰劑對(duì)24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖6 達(dá)格列凈5 mg與安慰劑對(duì)24 h平均血糖水平影響的森林圖

圖7 達(dá)格列凈10 mg與安慰劑對(duì)24 h平均血糖水平影響的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 本次Meta分析僅納入3篇RCT，不宜進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)表偏倚可能存在。

3 討 論

慢性高血糖和血糖波動(dòng)是糖尿病的重要特征，血糖波動(dòng)在糖尿病控制和預(yù)防血管并發(fā)癥中發(fā)揮的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。有專家建議，全球抗糖尿病策略將血糖控制因素均降至最低，包括HbA1c、空腹及餐后血糖水平、血糖波動(dòng)[6]。T1DM病人低血糖及體重增加等不良反應(yīng)，限制了胰島素的使用，常導(dǎo)致血糖控制難以達(dá)標(biāo)。為克服這些局限性，目前研究具有不同作用機(jī)制其他藥物的應(yīng)用[24]。達(dá)格列凈獨(dú)立于胰島素發(fā)揮作用，可改善血糖波動(dòng)及代謝指標(biāo)[25]，提高T1DM病人治療滿意度[8]，未增加胰島素相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[26]。因此，進(jìn)行胰島素治療的T1DM病人中加用達(dá)格列凈可優(yōu)化血糖控制，具有潛在的降低糖尿病血管并發(fā)癥的特點(diǎn)。一項(xiàng)基于DEPICT-1和DEPICT-2數(shù)據(jù)的成本效益分析表明，與安慰劑比較，達(dá)格列凈作為胰島素的輔助治療藥物是經(jīng)濟(jì)有效的選擇[27]。關(guān)于T1DM病人中應(yīng)用達(dá)格列凈的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)需進(jìn)一步研究。

動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)監(jiān)測(cè)全天血糖變化，可準(zhǔn)確、全面地反映血糖波動(dòng)特征。有研究表明，使用胰島素治療的T1DM病人中，進(jìn)行CGM的治療組較未行CGM的治療組更能降低HbA1c和低血糖發(fā)生率[28-29]。因此，較多指南與共識(shí)均建議使用CGM評(píng)估血糖波動(dòng)，如MAGE、血糖變異系數(shù)、血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)[2]。MAGE是CGM中反映血糖波動(dòng)最具代表性的指標(biāo)。有研究者曾使用MAGE評(píng)估血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激關(guān)系[30]，因而MAGE被認(rèn)為是反映血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

本次Meta分析結(jié)果表明，達(dá)格列凈在改善T1DM病人MAGE、24 h平均血糖水平方面較安慰劑更優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析表明，達(dá)格列凈5mg、10mg兩種劑量在改善T1DM病人MAGE、24h平均血糖水平方面優(yōu)于安慰劑。本研究存在一些潛在的局限性：納入RCT數(shù)量較少，部分研究未報(bào)道有關(guān)結(jié)果或不能提取到合適的數(shù)據(jù)，此類研究的刪除可能對(duì)本次Meta分析結(jié)果產(chǎn)生影響。本次納入的研究均以MAGE作為觀察指標(biāo)，各研究基線健康狀況差異可能導(dǎo)致異質(zhì)性。隨訪時(shí)間相對(duì)較短，無(wú)法充分評(píng)價(jià)達(dá)格列凈對(duì)血糖波動(dòng)的長(zhǎng)期影響。本研究觀察達(dá)格列凈對(duì)T1DM病人血糖波動(dòng)的影響并進(jìn)行Meta分析，根據(jù)不同劑量的達(dá)格列凈進(jìn)行亞組分析。納入的3項(xiàng)研究均采用CGM監(jiān)測(cè)血糖水平，以MAGE作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，較有說(shuō)服力。本研究對(duì)達(dá)格列凈在T1DM病人中的應(yīng)用提供了證據(jù)，但仍需進(jìn)一步研究評(píng)估其長(zhǎng)期影響及安全性。

現(xiàn)有證據(jù)表明，接受胰島素治療的T1DM病人中，達(dá)格列凈削弱血糖波動(dòng)方面可能是有效的。然而，由于本研究納入數(shù)量較少，今后需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。