朱麗華，倪婷婷，范興文，吳開良

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院放療科，江蘇 鎮(zhèn)江 212003；

3.貴州省人民醫(yī)院放療科，貴州 貴陽(yáng)550002

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年有210萬(wàn)新發(fā)病例，80萬(wàn)死亡病例［1］。腦轉(zhuǎn)移是肺癌的常見轉(zhuǎn)移模式，10%的肺癌患者在首診時(shí)即發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，40%～60%肺腺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［2-3］，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因突變的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的累積風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)70%［4］。對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行預(yù)后分層有助于制定合理有效的治療方案。目前，腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)有1997年Gaspar等［5］提出的評(píng)估遞歸分區(qū)分析（recursive partitioning analysis，RPA），2004年Lorenzoni等［6］提出的腦轉(zhuǎn)移基本評(píng)分（basic score for brain metastases，BSBM），2012年Sperduto等［7］提出的診斷特異性等級(jí)預(yù)后評(píng)估（diagnosis-specific graded prognostic assessment，DS-GPA）標(biāo)準(zhǔn)，2017年Sperduto等［8］提出的肺癌分子等級(jí)預(yù)后評(píng)估（lungmolecular graded prognostic assessment，lung-mol GPA）標(biāo)準(zhǔn)的［8］。腦部放療和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移最重要的兩種治療方法［9］。本研究將比較4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)EGFR基因突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008年3月—2018年3月確診為肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的患者。納入本研究標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查證實(shí)的肺腺癌，EGFR基因突變，腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或腦部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）診斷的腦轉(zhuǎn)移，接受過EGFR-TKI治療，接受過腦部放療。

1.2 腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)模型

用患者的生存情況進(jìn)行PRA、BSBM、DSGPA及l(fā)ung-mol GPA評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行比較，對(duì)各預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)。PRA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［5］分為3級(jí)：Ⅰ級(jí)為年齡≤65歲，KPS評(píng)分≥70分，腫瘤原發(fā)病灶控制且無(wú)顱外轉(zhuǎn)移患者；Ⅲ級(jí)為KPS評(píng)分＜70分的患者；其余為Ⅱ級(jí)。BSBM評(píng)分系統(tǒng)［6］使用3個(gè)預(yù)后因素：KPS評(píng)分（50～70分、70～100分）、原發(fā)腫瘤是否控制及顱外轉(zhuǎn)移有無(wú)存在，分別賦值為1和0，將其評(píng)分相加，其值在0（最差）～3（最好）之間。DS-GPA評(píng)分系統(tǒng)［7］使用4個(gè)預(yù)后因素：年齡（＞60歲、50～60歲和＜60歲）、KPS評(píng)分（＜70分、70～80分、＞80分）、顱腦外轉(zhuǎn)移灶（有、無(wú)）、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)量（＞3、2～3和1），分別賦值為0、0.5、1，其評(píng)分相加，其值在0～4分之間。lung-mol GPA評(píng)分系統(tǒng)［8］使用5個(gè)預(yù)后因素：年齡（≥70歲和＜70歲）、KPS評(píng)分（＜70分、80分和90～100分）、顱腦外轉(zhuǎn)移灶（有、無(wú)）、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目（＞4、1～4）、基因狀態(tài)（EGFR/ALK陰性、EGFR/ALK陽(yáng)性），分別賦值為0、0.5和1，其評(píng)分相加，其值在0～4分之間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS），定義為從患者肺癌腦轉(zhuǎn)移確診時(shí)間到患者死亡時(shí)間。運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。將患者年齡、初診是否腦轉(zhuǎn)移、EGFR突變位點(diǎn)、KPS評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移有無(wú)癥狀、原發(fā)腫瘤是否控制、是否顱外轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、腦部放療參與方式及腦部放療參與時(shí)間等因素進(jìn)行l(wèi)og-rank法單因素分析和COX回歸模型多因素分析。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計(jì)算每種評(píng)分系統(tǒng)的曲線下面積（area under curve，AUC），比較4種評(píng)分模型對(duì)生存期的預(yù)測(cè)能力，終點(diǎn)為患者腦轉(zhuǎn)移3年存活情況。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

2008年3月—2018年3月共有1 120例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，共對(duì)367例進(jìn)行了EGFR基因檢測(cè)，其中188例為EGFR基因突變，其中126例患者接受過TKI治療和腦部放療?；颊叩呐R床特征見表1。

2.2 總體生存和腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素指標(biāo)

截至2019年3月，本研究中位隨訪時(shí)間49.0個(gè)月（范圍1～105個(gè)月），患者的中位存活時(shí)間為39個(gè)月（95% CI：27.0～50.9個(gè)月）。1、2和5年總生存率分別是79.96%、69.03%和33.55%（圖1）。單因素分析結(jié)果及多因素分析結(jié)果見表2。初診腦轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)大于4個(gè)、KPS評(píng)分＜70分、合并顱外轉(zhuǎn)移灶及有癥狀腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差，單因素分析時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)，KPS評(píng)分、是否合并顱外轉(zhuǎn)移灶、初始時(shí)是否合并腦轉(zhuǎn)移、EGFR位點(diǎn)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量是EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.3 腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)作用

4種評(píng)分系統(tǒng)的生存曲線見圖2。PRA評(píng)分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)患者中位生存時(shí)間分別為69.0個(gè)月（95% CI：38.0～100.0個(gè)月）、37.0個(gè)月（95% CI：23.0～51.0個(gè)月）和29.0個(gè)月（95%CI：20.9～37.1個(gè)月，P=0.032）。DS-GPA評(píng)分0～1.0、1.5～2.5和3.0～4.0分患者中位生存時(shí)間分別為25.0個(gè)月（95% CI：9.8～40.3個(gè)月）、39.0個(gè)月（95% CI：29.6～52.4個(gè)月）和未達(dá)到（P=0.124）。BSBM評(píng)分0、1、2和3分的患者中位生存時(shí)間分別為13.0個(gè)月（95% CI：0～26.3個(gè)月）、32.0個(gè)月（95% CI：26.8～32.2個(gè)月）、66.0個(gè)月（95% CI：37.1～94.9個(gè)月）、47.0個(gè)月（95% CI：19.4～74.6個(gè)月，P=0.002）。Lung-mol GPA評(píng)分1.0～2.0、2.5～3.0和3.5～4.0分患者中位存活時(shí)間分別為29.0個(gè)月（95% CI：20.1～37.9個(gè)月）和47.0個(gè)月（95% CI：17.9～76.1個(gè)月）和69.0個(gè)月（95% CI：17.4～120.6個(gè)月，P=0.006）。

表1 126個(gè)EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 126 brain metastases patients with lung adenocarcinoma and EGFR mutations

圖1 腦轉(zhuǎn)移放療患者生存曲線Fig.1 Survival curves of patients with brain metastases treated with radiotherapy

表2 單因素和多因素生存分析（log-rank檢驗(yàn)和COX回歸）Tab.2 Results of the univariate and multivariate analysis of survival

圖2 RPA、DS-GPA、BSBM和lung-mol GPA評(píng)分系統(tǒng)的生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier analysis of OS rates grouped according to RPA,DS-GPA,BSBM and lung-mol GPA

2.4 腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)能力的比較

4種評(píng)分系統(tǒng)ROC曲線的AUC預(yù)測(cè)3年的生存概率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022、0.038、0.027和0.020），4種評(píng)分系統(tǒng)的AUC值分別為0.619、0.608、0.615和0.621（表3）。

表3 各評(píng)分模型對(duì)生存預(yù)測(cè)的ROC曲線的AUCTab.3 AUC of each scoring model to predict survival

3 討 論

本文回顧性分析了EGFR突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后因素，并評(píng)價(jià)了4種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的適用性，進(jìn)行了RPA、DS-GPA、BSBM和lungmol GPA腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)的驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn)，除了DS-GPA評(píng)分系統(tǒng)，其余3種模型均可較好地區(qū)分開患者的預(yù)后差異，ROC曲線顯示，lungmol模型的AUC最高，提示lung-mol GPA模型是4種模型中最適用于EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的模型。

本研究入組的患者中位OS達(dá)39個(gè)月。最近，Li等［10］應(yīng)用RPA、DS-GPA、BSBM和lungmol GPA腦轉(zhuǎn)移評(píng)分系統(tǒng)對(duì)中國(guó)EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后進(jìn)行驗(yàn)證，其中位生存時(shí)間為18.5個(gè)月，但其入組的104例患者中53.85%無(wú)腦部放射治療的參與。在本研究中入組的126位EGFR突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，均有全腦或立體定向放療在內(nèi)的腦部放療的參與，這可能與本組患者良好的OS有關(guān)。腦部放療參與的時(shí)間，雖然不是本次分析的重點(diǎn)，但似乎并未顯著影響患者的OS，這與Magnuson等［11］報(bào)道的結(jié)果不一致，原因可能是本組包含一部分TKI耐藥后出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移。Gow等［12］和Eichler等［13］證實(shí)具有EGFR突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受全腦放療的敏感性超過非突變患者，且生存時(shí)間對(duì)比無(wú)EGFR突變患者更長(zhǎng)。Sperduto等［14］發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的基因狀態(tài)不同，生存預(yù)后差異明顯。在本研究中，lung-mol GPA評(píng)分系統(tǒng)3.5～4.0分患者的中位OS高達(dá)69個(gè)月。

在本研究中，KPS評(píng)分、顱外是否有轉(zhuǎn)移灶、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、是否初診腦轉(zhuǎn)移、EGFR位點(diǎn)在多因素分析中均具有獨(dú)立預(yù)后意義。在既往預(yù)后模型中，KPS評(píng)分和顱外是否有轉(zhuǎn)移灶均為重要的評(píng)分指數(shù)［5-8］，在本研究中同樣發(fā)現(xiàn)二者具有重要的獨(dú)立預(yù)后意義。與DS-GPA評(píng)分系統(tǒng)［7］腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目劃分不同，lung-mol GPA將腦轉(zhuǎn)移的數(shù)目劃分為1～4和4個(gè)以上，腦轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)低于4個(gè)在EGFR突變患者中生存獲益，這可能與本研究入組患者KPS評(píng)分＞70分比例高及腦轉(zhuǎn)移灶低于4個(gè)的患者立體定向放療及手術(shù)參與度高相關(guān)。既往有文獻(xiàn)報(bào)道腦轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶間隔時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越好［15］，本研究發(fā)現(xiàn)在初診時(shí)診斷腦轉(zhuǎn)移預(yù)后更差。與既往研究不同的是，年齡這一因素并不具有獨(dú)立預(yù)后意義，這與Li等［10］針對(duì)中國(guó)EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移人群的研究結(jié)果相同，推測(cè)可能與老年患者在TKI藥物使用和立體定向放療中獲益相關(guān)。目前已有文獻(xiàn)證實(shí)不同突變亞型TKI治療效果不同，19外顯子缺失和21位點(diǎn)突變存在差異，治療后表現(xiàn)出不同的生物學(xué)行為，而其他少見突變的對(duì)TKI有效率低于常見突變［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，EGFR缺失或突變位點(diǎn)的不同亞型在TKI聯(lián)合腦部病灶放療時(shí)具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述，KPS評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移、初診腦轉(zhuǎn)移、EGFR位點(diǎn)、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量是EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。除DS-GPA模型外，RPA模型、BSBM模型、lung mol-GPA模型均能較好地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，其中l(wèi)ung mol-GPA模型在4種模型中最優(yōu)。