李德蘭　潘興　楊梅君

【摘 要】 目的：探討參附注射液所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索中文醫(yī)藥學(xué)期刊和我院上報(bào)的藥品不良反應(yīng)，篩選出參附注射液新的及嚴(yán)重的不良反應(yīng)病例，統(tǒng)計(jì)有關(guān)資料并進(jìn)行分析。結(jié)果：共收集到參附注射液致新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)病例32例。其中，61歲以上者有16例;原患疾病主要為心血管系統(tǒng)疾?。?0例）;28例為靜脈滴注給藥;發(fā)生時(shí)間大多在30min以內(nèi)，共24例;主要累及器官/系統(tǒng)為神經(jīng)系統(tǒng);無(wú)死亡病例，19例在處理后30min內(nèi)緩解。結(jié)論：參附注射液致新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)在臨床使用過(guò)程中應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員注意。

【關(guān)鍵詞】 參附注射液;藥品不良反應(yīng);分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R969.3 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2020）8-0104-04

Analysis of 32 Cases of Adverse Drug Reactions Caused by Shenfu Injection

LI Delan1 PAN Xing2 YANG Meijun1

1.Dept.of Pharmacy，The Peoples Hospital of Lincang，Lincang 677000，China;

2.Dept.of Clinical Pharmacy，The Peoples Hospital of Lincang，Lincang 677000，China

Abstract：Objective To investigate the characteristics of Adverse Drug Reactions （ADR） induced by Shenfu iniection，and to provide reference for rational drug use in the clinic.Methods Retrieved from Chinese medical iournals periodicals and the ADR reportedby clinicaldepartments of our hospital，screened for new and serious ADR of Shenfu injection，statistics related information and analyzed.Results A total of 32 cases of new and serious ADR induced by Shenfu injection were collected.Among them，16 cases were over 61 years old; the original disease was mainly cardiovascular disease （10 cases）;28 cases were administered by intravenous drip; the occurrence time was mostly within 30 minutes（24 cases）;mainlyinvolving the organ/system was the nervous system;there were no deaths，and 19 patients were relieved within 30 minutes after treatment.Conclusion New and serious ADR caused by Shenfu injection should attract the attention of medical staff in the clinic.

Key words：Shenfu iniection; Adverse Drug Reactions （ADR）; Analysis

2018年10月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)休克與膿毒癥專(zhuān)業(yè)委員會(huì)發(fā)布了《參附注射液急重癥臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》[1]，共識(shí)中指出參附注射液具有改善體循環(huán)、改善微循環(huán)、保護(hù)臟器細(xì)胞、增強(qiáng)細(xì)胞免疫等作用機(jī)制，使其在心力衰竭、心源性休克、膿毒性休克、心搏驟停綜合征、急性心肌梗死合并PCI術(shù)后、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病急性加重期等方面有較廣泛的臨床應(yīng)用。文章分析參附注射液致新的和嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，供臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本次研究對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始的可檢索日期到2019年4月30日。為確保檢索的全面性，以“參附注射液”、“致”、“引起”、“誘發(fā)”、“不良反應(yīng)”、“過(guò)敏反應(yīng)” 等為篇名或關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[2]，評(píng)價(jià)為新的嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。②一般信息齊全的個(gè)案或系列報(bào)告。③按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》[3]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，關(guān)聯(lián)性為“可能及以上”的病例。④我院2012年1月1日至2019年4月30日上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心并被評(píng)價(jià)為新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、藥物劑量、發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)等信息有兩項(xiàng)以上（含兩項(xiàng)）記錄不全的病例及涉嫌重復(fù)報(bào)道的病例和綜述。

1.4 數(shù)據(jù)整理 使用EXCEL 2010將病例中患者的性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、用法用量、累及系統(tǒng)/器官、不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)整理。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布 經(jīng)整理，共16篇文獻(xiàn)23例個(gè)案符合要求，我院2012年1月1日至2019年4月30日共上報(bào)28例參附注射液不良反應(yīng)，其中有9例被國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)為新的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在32例新的及嚴(yán)重不良反應(yīng)中，6例嚴(yán)重不良反應(yīng)，26例新的不良反應(yīng)。其年齡及性別分布見(jiàn)表1。

2.2 原患疾病及過(guò)敏史 32例患者原患疾病主要為心血管系統(tǒng)疾?。?0例），其次為骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)（4例），消化系統(tǒng)（3例）、呼吸系統(tǒng)（3例）和婦產(chǎn)系統(tǒng)疾?。?例），神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病各2例，腎臟系統(tǒng)疾病1例。其中18例未提及過(guò)敏史（3例嚴(yán)重），11例無(wú)明確藥物過(guò)敏史（1例嚴(yán)重），1例對(duì)青霉素，鏈霉素過(guò)敏（嚴(yán)重），1例對(duì)青霉素過(guò)敏（嚴(yán)重），1例對(duì)炎琥寧、磺胺、頭孢類(lèi)及復(fù)方氨林巴比妥藥物過(guò)敏。

2.3 用法用量及溶媒 32例患者中，有3例用法用量及溶媒不詳，剩余29例中，1例先靜推20 mL（5%葡萄糖注射液20 mL稀釋?zhuān)?，后靜滴80 mL（5%葡萄糖注射液500 mL稀釋?zhuān)?，其余均為靜脈滴注給藥;用量為20～100 mL;溶媒使用5%葡萄糖注射液（24例）和0.9%氯化鈉注射液（3例），未使用溶媒直接靜脈滴注2例。用法用量及溶媒使用詳見(jiàn)表2。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 參附注射液致新的和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多在30min以內(nèi)，共24例（占75%），其中嚴(yán)重5例;1～3 d內(nèi)發(fā)生的有7例（精神癥狀和R-R延長(zhǎng)）;7～10 d內(nèi)發(fā)生的1例（嚴(yán)重肝損害）。

2.5 不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 參附注射液致新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)主要累及系統(tǒng)/器官為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及全身性損害等，主要臨床表現(xiàn)有胸悶、多語(yǔ)、煩躁、易激動(dòng)、失眠、嘔吐等。累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)詳見(jiàn)表3。

2.6 不良反應(yīng)處理及轉(zhuǎn)歸經(jīng)積極處理 本次分析病例均無(wú)死亡病例，19例在處理后30 min內(nèi)緩解（3例嚴(yán)重），4例在8 h內(nèi)緩解（2例嚴(yán)重），8例在1～3天內(nèi)緩解，1例嚴(yán)重肝損害在停藥40天后恢復(fù)。

3 討論

參附注射液是由紅參、附片經(jīng)工藝提取后制成的淡黃色或淡黃棕色的澄明液體[1]， 人參皂苷、生物堿、糖類(lèi)、無(wú)機(jī)鹽和氨基酸占其主要成分的95.83%[4]。其中人參皂苷的主要成分為人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rc，總含量為600～900 μg/mL;生物堿中苯甲酰新烏頭堿、附子靈等含量較高，總含量為2～12 μg/mL [1]。其藥品說(shuō)明書(shū)不良反應(yīng)提示偶有心動(dòng)過(guò)速、過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、頭暈頭痛、呃逆、震顫、呼吸困難、惡心、視覺(jué)異常、肝功能異常、尿潴留等[5]。隨著參附注射液用量的增多，臨床發(fā)生了較多新的不良反應(yīng)，也有過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。因此，醫(yī)護(hù)人員在臨床使用過(guò)程中應(yīng)引起重視。

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

3.1.1 過(guò)敏反應(yīng) 中藥注射劑發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)主要與致敏成分有關(guān)，同時(shí)與患者自身的免疫狀態(tài)也有關(guān)系[6]。中藥注射劑處方組方復(fù)雜，未能完全去除的大分子雜質(zhì)在遇到電解質(zhì)時(shí)會(huì)引起變性反應(yīng)，容易引起輸液反應(yīng)。制劑中的添加劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等都可能成為過(guò)敏原，從而誘發(fā)不同類(lèi)型的變態(tài)反應(yīng)[7]。目前中藥注射劑的輔料中研究最為充分的致敏物質(zhì)是聚山梨酯-80，參附注射液中含有該輔料可能是其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的重要影響因素[6]。同時(shí)含有苷類(lèi)、生物堿類(lèi)的注射劑因藥值過(guò)低而發(fā)生渾濁也是引起過(guò)敏反應(yīng)的原因[8]。白洋等[9]人對(duì)734例參附注射液疑似過(guò)敏反應(yīng)的影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)參附注射液?jiǎn)未谓o藥劑量越大，不合理聯(lián)合用藥越多，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的可能性越大。

3.1.2 神經(jīng)系統(tǒng) 參附注射液的主要成分中，人參對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用，可破壞其神經(jīng)系統(tǒng)正常興奮過(guò)程，出現(xiàn)興奮超?，F(xiàn)象，如失眠、煩躁不安;附片對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有先興奮后麻痹作用，可致煩躁和神志模糊，兩者的聯(lián)合作用可能是參附注射液引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因[10]。

3.1.3 心血管系統(tǒng)

附片中的主要成分烏頭堿對(duì)心臟有特殊的親和力，首先烏頭堿會(huì)直接損害心肌，引起能量代謝障礙，影響細(xì)胞膜對(duì)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，使相鄰心肌間電活動(dòng)失去同步性，易形成折返激動(dòng)，從而引起嚴(yán)重心律失常[11];其次烏頭堿會(huì)強(qiáng)烈刺激迷走神經(jīng)，使得節(jié)后纖維釋放大量乙酰膽堿，竇房結(jié)的自律性和傳導(dǎo)性降低，絕對(duì)不應(yīng)期和相對(duì)不應(yīng)期延長(zhǎng)，心肌內(nèi)異位節(jié)律點(diǎn)興奮性增強(qiáng)，引起各種心律失常。同時(shí)，人參皂苷具有強(qiáng)心升壓作用，烏頭堿也會(huì)引起血壓的明顯升高，但參附注射液由于能增加冠脈血流，降低血黏度，減少血小板聚集，降低冠脈、腦和外周血管阻力，又有降壓作用?；颊叱霈F(xiàn)血壓異常可能與此有關(guān)[12]。

3.1.4 呼吸系統(tǒng) 烏頭堿作用于神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)后，通過(guò)興奮迷走神經(jīng)中樞，使迷走神經(jīng)張力增高，支氣管痙攣，誘發(fā)呼吸道癥狀[13]。

3.1.5 消化系統(tǒng)及其他消化系統(tǒng) 不良反應(yīng)的發(fā)生考慮與烏頭堿中毒有關(guān)[14]，烏頭堿中毒在消化系統(tǒng)的表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。參附注射液導(dǎo)致肝功能?chē)?yán)重?fù)p害的機(jī)制目前尚不清楚，相關(guān)文獻(xiàn)及說(shuō)明書(shū)也無(wú)描述，在伴心力衰竭時(shí)要特別謹(jǐn)慎[15]。其引起的雙下肢疼痛伴震顫的機(jī)制也不明確，可能也與烏頭堿的毒性有關(guān)[16]。

3.2 合理用藥 建議鑒于參附注射液已發(fā)生的新的及嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，建議臨床在應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意以下幾個(gè)方面：①嚴(yán)格按適應(yīng)癥辯證給藥，嚴(yán)禁無(wú)適應(yīng)癥用藥;②用藥前詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用或嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下使用;③臨床應(yīng)用時(shí)，稀釋后放置時(shí)間不宜超過(guò)4 h，稀釋后及使用前應(yīng)對(duì)光檢查，如出現(xiàn)渾濁或沉淀等不得使用。滴速不宜過(guò)快，兒童及老年患者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜。輸注前后，用適量稀釋液對(duì)輸液管進(jìn)行沖洗，避免輸液前后的兩種藥物在管道內(nèi)混合。一般連續(xù)使用不宜超過(guò)20 d;④靜滴初始30 min內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù);⑤臨床科室應(yīng)配備搶救用藥，如腎上腺素、多巴胺、地塞米松、異丙嗪等，保證在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)能立即搶救。

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（收稿日期：2020-03-10 編輯：程鵬飛）

作者簡(jiǎn)介：李德蘭（1966-），女，彝族，本科，副主任藥師，研究方向?yàn)樗幤饭芾怼-mail：1299096610@qq.con