潘綿鸞 唐姝丹 曾文 邱曄 何志義 鄧靜敏 張建全

1廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,南寧530021；2中山大學附屬第八醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,深圳518033

肺泡蛋白沉積癥 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一類由終末氣道和肺泡腔內表面活性蛋白異常積聚引起的呼吸功能障礙的罕見疾病。目前對于PAP預后及臨床療效判斷尚無統(tǒng)一標準。臨床上觀察發(fā)現(xiàn),部分PAP 患者伴隨多項血清腫瘤標志物如癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA ) 及 乳 酸 脫 氫 酶 (lactate dehydrogenase,LDH)等異常升高,而這些血清學指標與PAP 患者的臨床特征、病情發(fā)展、預后等是否有一定的相關性值得探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2011年4月至2018年5月收治的經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢過碘酸雪夫染色確診的PAP患者44例,本研究納入的患者均排除先天性及繼發(fā)于感染、藥物、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等因素。本研究通過廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查[倫審2020 (KY-E-073)]。

1.2 PAP疾病嚴重程度評分 PAP患者疾病嚴重程度評分 (disease severity score,DSS)參考Inoue等[1]建議的方法：1 分為無癥狀、PaO2≥70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)；2 分 為 有 癥狀、PaO2≥70 mm Hg；3分為60 mm Hg≤PaO2＜70 mm Hg；4分為50 mm Hg≤PaO2＜60 mm Hg；5分為Pa O2＜50 mm Hg。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件,正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x-±s表示,組間比較采用配對t檢驗,相關性分析采用Pearson分析。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(QR)表示,組間比較用秩和檢驗。相關性分析采用Spearman分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況 本研究共44例PAP 患者,其中男32 例,女12 例；年齡 (46.8±8.1)歲,年齡范圍為30～65歲；病程7.5 (21.7)個月。其中28例有吸煙史,10例有粉塵接觸史,1例有長期農(nóng)藥接觸史,1 例有噴漆接觸史。確診前有23例誤診為肺炎,曾行抗感染治療；5例誤診為間質性肺病,以糖皮質激素治療；4 例誤診為肺結核,給予抗結核治療。

2.2 臨床表現(xiàn) 44例患者中咳嗽36例,活動后氣促30例,咳痰24例,胸悶、胸痛8例,發(fā)熱2例,咯血1例,體質量減輕10例。肺部聽診濕性啰音18例,Velcro啰音7例,呼吸音增強17例,呼吸音減弱7例。杵狀指 (趾)4 例,紫紺1 例,其余11例查體無異常。

2.3 血清學指標 44 例PAP 患者LDH 為(332.75±98.31)U/L,其中37 例LDH 水平升高；血清CEA 為9.74 (9.59)μg/L,其中35 例(81.4%)CEA 水平升高；細胞角蛋白19 片段21-1 (cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)為12.13 (12.47)μg/L,其中36例CYFRA21-1水平升高；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE) 為 24.33(12.30)μg/L,其 中23 例 NSE 水 平 升 高；CA12-5為12.70 (10.27)U/ml,其中3例CA12-5水平升高；CA15-3為64.35 (82.94)U/ml,其中15 例 CA15-3 水 平 升 高；CA19-9 為15.86(20.90)U/ml,其中2例CA19-9水平升高。

2.4 血氣分析、肺功能和疾病嚴重程度評分 31例患者靜息未吸氧的情況下進行血氣分析,28例有不同程度的低氧血癥,PaO2為 (65.01±12.40)mm Hg,其中9例Ⅰ型呼吸衰竭。DSS為3.0 (2.0)。23例行肺功能檢查,21例呈不同程度的彌散功能障礙,肺一氧化碳彌散量占預計值百分比為(53.07±17.11)%；13例呈不同程度的限制性通氣功能障礙,肺總量占預計值百分比為(67.57±13.44)%,肺活量占預計值百分比為(78.04±12.59)% (圖1)。

2.5 胸部影像學表現(xiàn) 42例患者進行胸部CT 或高分辨CT 檢查,均表現(xiàn)為肺部彌漫性病變,鋪路石征11例,地圖征17 例,支氣管充氣征11 例,縱隔腫大淋巴結影10例。具有2種以上胸部影像學特征12例。

2.6 血清學指標與疾病嚴重程度的相關性

2.6.1 LDH 與血氣分析、肺功能的相關性 LDH 與PaO2、SaO2、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比呈負相關 (r= -0.504、-0.490、-0.542,P值均＜0.05),見圖2。LDH 與PaCO2、FVC、第一秒用力呼氣容積不相關 (P值均＞0.05)。

圖1 23例患者肺功能彌散功能損害嚴重程度分級

2.6.2 血清腫瘤標志物與血氣分析、肺功能、LDH 的相關性 血清CEA 水平與PaO2、SaO2及肺一氧化碳彌散量占預計值百分比均呈負相關(r= -0.591、-0.478、-0.421,P值 均＜0.05)。血清CYFRA21-1、CA15-3 與PaO2呈負相關 (r=-0.680、-0.523,P值均＜0.05)。血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3與LDH 呈正相關(r=0.556、0.574、0.534,P值均＜0.05),見圖3。血清CYFRA21-1及CA15-3與FVC、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比無相關性 (P值均＞0.05)。NSE、CA12-5、CA19-9 與血氣分析及肺功能指標均無相關性(P值均＞0.05)。

2.6.3 DSS與各血清學指標相關性分析 DSS與LDH、CEA、CYFRA21-1、CA15-3呈正相關(r=0.389、0.409、0.604、0.490,P值均＜0.05),與NSE、CA12-5、CA19-9 無相關性 (P值均＞0.05)。

圖2 肺泡蛋白沉積癥患者LDH 與血氣分析、肺功能的相關性 A：LDH 與PaO2 的相關性；B：LDH 與SaO2 的相關性；C：LDH與DL CO%pred的相關性

2.7 治療及療效 27例PAP 患者進行了1次或多次全身麻醉下肺泡灌洗術 (whole lung lavage,WLL),17例患者因各種因素未灌洗?；颊咝g后PaO2、DSS有顯著性改善 (t=-2.342、2.668,P值均＜0.05)。患者術后血清LDH、CEA、NSE顯著低于術前 (t=2.321,Z=-2.197,t=4.605,P值均＜0.05),但CYFRA21-1灌洗前后差異無統(tǒng)計學意義 (Z=-0.943,P值＞0.05),見圖4。因本研究為回顧性分析,WLL 術后部分血清學指標未完善。

3 討論

圖3 肺泡蛋白沉積癥患者血清腫瘤標志物與血氣分析、肺功能、LDH 的相關性 A：CEA 與PaO2 的相關性；B：CEA 與SaO2的相關性；C：CEA 與DL CO%pred的相關性；D：CYFRA21-1 與PaO2 的相關性；E：CA15-3 與PaO2 的相關性；F：CEA 與LDH 的相關性；G：CYFRA21-1與LDH 的相關性；H：CA15-3與LDH 的相關性

圖4 肺泡蛋白沉積癥患者全身麻醉下肺泡灌洗術前后結果比較 A：手術前后PaO2 水平比較；B：手術前后DSS水平比較；C：手術前后LDH 水平比較；D：手術前后CEA 水平比較；E：手術前后NSE水平比較；F：手術前后CYFRA21-1水平比較

PAP是彌漫性肺實質疾病,以肺泡腔內和終末支氣管內充滿富磷脂蛋白為特征,導致氣體交換障礙引起進行性呼吸困難,臨床表現(xiàn)缺乏特異性。肺部CT 易誤診為肺炎、結核和肺間質性疾病等。韓國一項歷時超過20年的回顧性分析發(fā)現(xiàn),有粉塵暴露史和吸煙的患者,吸煙總暴露劑量與PAP的嚴重程度相關[2]。一項單中心隊列研究發(fā)現(xiàn),70例PAP患者中,有54%的患者有吸煙或粉塵暴露史[3]。本研究中有近90.9%的患者有吸煙或粉塵職業(yè)暴露史,提示煙草煙霧及粉塵可能在PAP的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。越來越多的文獻報道,部分血清腫瘤標志物水平在PAP患者中升高,特別是較為特異的血清學指標 (如CEA、CYFRA21-1、NSE)也明顯升高,導致臨床常誤認為PAP 繼發(fā)于肺癌、消化道腫瘤等[4-5]。本研究回顧性分析近7年到廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的44 例PAP患者的臨床特點,幾乎所有患者均伴有一種或多種血清腫瘤標志物升高,但無合并惡性腫瘤。這些血清腫瘤標志物在PAP 患者中的升高的價值尚未闡明。深入分析這些血清學指標與疾病的關系,對研究PAP 的發(fā)病機制、臨床嚴重程度、預后的判斷有重要意義。

目前血清腫瘤標志物升高在PAP 中的作用尚未明了。有文獻表明,CEA 可以反映疾病的嚴重程度并可以預測WLL 的療效[4-6]。有研究表明,在肺部非惡性疾病中,血清CYFRA21-1升高是由于上皮損傷及其在上皮中的生成增加所致[7]。血清CYFRA21-1升高,是診斷PAP 并與疾病的嚴重程度相關敏感指標,可以作為預測粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF)療效的觀察指標[7]。本研究表明PAP 患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE、CA15-3水平升高,其中血清CEA 水平與PaO2、SaO2、肺一氧化碳彌散量占預計值百分比呈負相關,CYFRA21-1 與PaO2呈負相關,CEA及CYFRA21-1 與DSS 呈正相關,進一步證實CEA 和CYFRA21-1可以作為反映疾病嚴重程度的指標,尤其是CEA 在WLL 術后顯著下降,提示與預后有關。本研究發(fā)現(xiàn),NSE 與血氣分析指標、DSS無相關。雖然NSE 在手術前后差異有統(tǒng)計學意義,有可能是病例數(shù)較少產(chǎn)生誤差所致。因此,其是否可以作為評價病情嚴重程度指標,有待進一步研究。目前尚未有血清CA15-3與PAP的嚴重程度相關報道,本研究證實CA15-3與PaO2呈負相關,與DSS呈正相關,值得進一步觀察研究。有研究表明,支氣管肺泡灌洗液中的CA19-9水平與疾病的嚴重程度相關[8],但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)血清CA19-9與疾病的嚴重程度相關。因此,血清腫瘤標志物如CEA、CYFRA21-1 可以反映PAP的嚴重程度,甚至可作為PAP的診斷和鑒別診斷的有用線索。血清LDH 升高常見于全身炎癥性疾病。本研究中,有84.1%的患者血清LDH 升高,且12例患者在WLL 術后下降,并與血清CEA、CYFRA21-1、CA15-3相關,且LDH 與DSS呈正相關,提示LDH 在PAP 的病情嚴重程度與預后方面有重要的參考意義,與此前的研究結果一致[5,9]。血清腫瘤標志物及LDH 與PAP患者病情評價及療效觀察方面有一定價值,建議建立多個指標評價體系,可能更準確的評價疾病的嚴重程度,預測預后。

目前關于PAP患者中血清腫瘤標志物表達升高的機制尚不清楚,對肺活檢標本的免疫組織化學研究表明,CEA、CYFRA21-1、NSE 定位于呼吸性細支氣管和肺泡的上皮細胞,尤其是在Ⅱ型肺泡細胞中表達增加。Ⅱ型肺泡細胞的增殖和功能障礙是PAP的病理特征之一,這提示PAP中腫瘤標志物的升高可能是由于Ⅱ型肺泡細胞增殖和功能失調所致[10]。血清腫瘤標志物是否參與PAP的發(fā)病機制、在疾病發(fā)展中起何作用,需要深入研究。血清CEA 水平在PAP 和肺癌中都可能升高,這導致CEA 作為診斷肺癌的特異性腫瘤標志物需要慎重。PAP患者血清或者肺泡灌洗液中CEA 的持續(xù)升高需要高度懷疑隱匿性惡性腫瘤,要結合相關的檢查,盡早排除惡性腫瘤[11]。肺癌患者大多發(fā)現(xiàn)伴有肺泡巨噬細胞的功能障礙,可以與PAP同時發(fā)生[12],也可以發(fā)生PAP數(shù)年以后確診為肺癌,故PAP是否會隨著病程的發(fā)展而演變?yōu)榉伟?建議臨床上長期隨訪。

WLL 被認為是PAP 最有效和首選的治療方案[13]。本研究中,有61.4%的患者進行了WLL,且術后患者PaO2和DSS 顯著改善,臨床指征好轉。此外,皮下或霧化吸入GM-CSF、利妥昔單抗、血漿置換和肺移植等用于治療PAP也有報道。

PAP的病因并不完全清楚,可能與吸煙或粉塵等顆粒刺激肺泡巨噬細胞誘發(fā)自身免疫有關。而同時伴有血清腫瘤標志物的升高,是否參與了肺泡蛋白沉積癥的發(fā)生、發(fā)展,或者說是誘發(fā)PAP 的一種因素,仍需進行基礎研究。血清腫瘤標志物與疾病的嚴重程度相關,在臨床上動態(tài)監(jiān)測這些指標,建立一個多因素指標模型可評估PAP患者的病情嚴重程度以及治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突