屠榮 彭清 周敬群

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病;血管病變;GLP-1受體激動劑;機制

中圖分類號：R587.2 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.016

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率逐年上升，最新數(shù)據(jù)顯示，2019年大約4.63億成年人（20～79歲）患有糖尿病;其中我國糖尿病患者數(shù)排名第一，而每年我國因糖尿病死亡人數(shù)約為83.4萬[1]。糖尿病血管病變包括微血管和大血管病變。其中，心血管并發(fā)癥是糖尿病大血管病變患者的主要死亡原因。相關(guān)研究顯示約80%的T2DM患者死于心血管疾病[2]。而糖尿病合并微血管并發(fā)癥則是糖尿病患者致殘或致死的重要原因，微血管病變主要表現(xiàn)為血管基底膜病變和微循環(huán)異常。因此，延緩糖尿病及并發(fā)癥發(fā)展成為當今世界探討的重要課題。研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體在人及嚙齒動物的心血管系統(tǒng)中，如心肌細胞、血管平滑肌、冠狀動脈內(nèi)皮以及心內(nèi)膜等廣泛表達，提示GLP-1類似物可能在臨床心血管保護方面具有一定的效果[3]。筆者就GLP-1受體激動劑對于T2DM患者血管病變影響進行綜述。

1 GLP-1及GLP-1受體激動劑

GLP-1主要由空腸末端、回腸和結(jié)腸上皮內(nèi)的L細胞分泌的一種腸促胰素，系胰高血糖素原基因翻譯修飾后的產(chǎn)物。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，由463個氨基酸構(gòu)成，包含1個胞外域和7個跨膜區(qū)，在人體各組織中廣泛表達，包括胰腺、小腸黏膜、胃、肺、心及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，GLP-1受體分布的廣泛性決定了其多樣化的作用[4]。GLP-1一方面通過信號傳導(dǎo)與 GLP-1受體結(jié)合，經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶（Adenosine cyclic phosphate，cAMP）及蛋白激酶A（PKA）傳遞發(fā)揮生物學(xué)作用;另一方面直接作用于α細胞或間接作用于δ細胞減少胰高糖素的生成[5～6]，進而達到改善血糖的目的。

GLP-1屬于天然腸促胰島素，在血漿中不能穩(wěn)定存在。為滿足臨床對藥物的需求，通過突變酶敏感位點，修飾GLP-1多肽與脂肪酸或聚乙二醇（PEG）減少腎清除率并延長半衰期等機制研發(fā)了GLP-1受體激動劑。GLP-1受體激動劑不僅能夠有效地激活其受體替代生理性GLP-1產(chǎn)生相應(yīng)的作用，同時使其濃度維持在一個較為穩(wěn)定的藥理水平[7]。根據(jù)半衰期長短，將GLP-1受體激動劑分為長效制劑和短效制劑，短效制劑主要通過降低胃排空速度來影響餐后血糖水平，長效制劑則通過增加空腹胰島素和減少肝臟糖異生影響空腹血糖水平。目前上市的GLP-1受體激動劑類藥物共有5種，即艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿比魯肽及度拉魯肽。隨機對照試驗表明，與安慰劑相比，所有的GLP-1受體激動劑都能改善血糖控制、減輕體重、增加胃腸道不良癥狀的風(fēng)險。利拉魯肽被美國食品和藥物管理局（FDA）批準為可注射的減肥藥，用于治療肥胖[8]。

2 GLP-1受體激動劑對糖尿病大血管的保護作用

2.1 GLP-1受體激動劑保護血管內(nèi)皮的作用

血管內(nèi)皮損傷是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要病理生理基礎(chǔ)，體內(nèi)長期高血糖狀態(tài)可引起體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增加以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等，加劇血管內(nèi)皮損傷啟動或加速動脈粥樣硬化。單核細胞趨化蛋白（MCP-1）是單核細胞趨化蛋白特異性的炎癥細胞因子，與核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）結(jié)合進而激活基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)[9]。MCP-1與活化的NF-κB結(jié)合，可促使單核細胞黏附在已經(jīng)受損的內(nèi)膜上，繼而轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，參與到動脈粥樣硬化的病理改變中。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑在臨床應(yīng)用中可以產(chǎn)生對高糖環(huán)境下NF-κB的活性抑制作用，有效降低其下游黏附因子的表達，降低丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）的活性，改善患者的血管內(nèi)皮炎癥、氧化應(yīng)激損傷等，最終有效地保護患者血管內(nèi)皮細胞[10]。另外，也有研究證實GLP-1通過增加一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化水平實現(xiàn)對血管內(nèi)皮的保護作用：WANG等人[11]在體外研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可通過GLP-1R/cAMP/eNOS途徑促進內(nèi)皮eNOS的磷酸化，增加NO含量，發(fā)揮血管內(nèi)皮細胞的保護作用。

2.2 GLP-1受體激動劑具有一定程度的降壓作用

高血壓的發(fā)病是多種機制綜合作用的結(jié)果。高血壓與糖尿病統(tǒng)稱為心血管事件的雙重危險因素，若患者同時患有這兩種疾病，將顯著加快自身血管并發(fā)癥的進展。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑在臨床使用過程中，會產(chǎn)生一定的降壓作用。關(guān)于其降壓機制目前尚無明確定論，諸多臨床證據(jù)表明可能是多種效應(yīng)的共同結(jié)果：一是GLP-1受體激動劑以葡萄糖依賴的方式，抑制胰高血糖素的分泌，改善胰島素抵抗，從而達到降低血壓的效果。二是GLP-1可以通過干預(yù)腎素-血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)中的部分酶以及受體的活性來降低血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）相關(guān)的高血壓[12]。三是研究發(fā)現(xiàn)用利拉魯肽治療后，心房鈉尿肽無明顯變化，患者的體重、糖化血紅蛋白和膽固醇均降低，24小時和夜間尿鈉排泄量明顯增加，收縮壓降低。該研究表明，應(yīng)用利拉魯肽治療T2DM患者，能夠有效降低患者收縮壓，其機制可能通過減少細胞外液、增加尿鈉排泄發(fā)揮作用[13]。但也有研究指出GLP-1受體激動劑在臨床使用中會增加患者的靜息心率[14]，其原因可能是血壓降低后維持心排血量的一種反射效應(yīng)[15]，因此單用GLP-1受體激動劑控制血壓尚有一定局限性。

2.3 GLP-1受體激動劑能夠影響血脂分布

血脂異常是T2DM患者常見的并發(fā)癥，目前臨床上尚無較為理想的治療手段。從生理學(xué)角度分析，甘油三酯和膽固醇從腸道吸收，并通過載脂蛋白B-48（apoB-48）作為乳糜微粒轉(zhuǎn)運到肝臟。其中，apoB-48主要由小腸合成參與乳糜微粒的組裝、代謝高表達于血脂紊亂和動脈粥樣硬化中。而血清低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇水平升高是心血管疾病的主要危險因素[16]。

一項包括35個臨床試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用GLP-1受體激動劑能夠降低LDL（范圍-0.08至-0.16 mmol/L）、總膽固醇（范圍-0.16至-0.27 mmol/L）和TG水平。與噻唑烷二酮-0.06 mmol/L（95%CI;-0.11至-0.01）相比，高密度脂蛋白水平無顯著下降[4]。研究指出[17]出現(xiàn)此種現(xiàn)象的原因可能是內(nèi)源性GLP-1受體信號可以控制腸道脂蛋白合成和分泌所致，GLP-1可以降低餐后乳糜微粒，減少脂質(zhì)吸收以及富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）、apoB-48的水平。另外，由于GLP-1受體激動劑可降低食欲和促進飽腹感[18]，因此也可能出現(xiàn)治療而導(dǎo)致的飲食行為和體重減輕的變化，進而改善脂質(zhì)分布，目前這一點尚未有研究證實。

2.4 GLP-1受體激動劑能夠減輕炎癥反應(yīng)

低度全身炎癥反應(yīng)常見于肥胖和T2DM患者[19]。長期的高血糖和血脂異常進一步加強了這一過程，并與炎癥協(xié)同促進惡化代謝和血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑度拉魯肽可通過阻止p53蛋白抑制人主動脈內(nèi)皮細胞Krüppel樣因子2（KLF2），阻止ox-LDL的動脈粥樣硬化效應(yīng)，從而起到保護血管的作用[20]，但目前尚無相關(guān)動物實驗的報道。大多數(shù)T2DM患者血漿中存在高游離脂肪酸（FFA），長期的高FFA暴露導(dǎo)致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生過多的活性氧和炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GLP-1受體激動劑利西拉肽具有抗炎和抗ROS的性質(zhì)，其具體作用包括：（1）抑制高水平FFA觸發(fā)的單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附。（2）能夠減輕FFA誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，并減少脂質(zhì)氧化副產(chǎn)物4-HNE的產(chǎn)生[21]。（3）利西拉肽可減輕FFA誘導(dǎo)的eNOS活性降低和NO生成。（4）內(nèi)皮祖細胞（EPC）與內(nèi)皮功能有關(guān)，在炎癥狀態(tài)下數(shù)量減少，在最近對T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠增加內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量，提示GLP-1受體激動劑可能存在抗氧化/抗炎作用[22]。

2.5 GLP-1受體激動劑能夠降低心血管事件的危險標志物

GLP-1受體激動劑在臨床應(yīng)用中能夠有效地降低LDL、提升HDL水平，改善患者載脂蛋白結(jié)構(gòu)比。此外，一項前瞻性試點研究發(fā)現(xiàn)，使用利拉魯肽后可顯著減少頸動脈內(nèi)膜/中膜的厚度[23]。人們普遍認為頸動脈內(nèi)膜/中膜的厚度是一種良好的、無創(chuàng)的動脈粥樣硬化替代標記[24]，它與心血管事件的風(fēng)險高度相關(guān)，因此可以作為降低心血管事件的危險標志物。另外，應(yīng)用GLP-1受體激動劑能夠有效改善患者血紅蛋白A1c（HbA1c）水平，而HbA1c已被證明是臨床試驗中血糖控制和微血管及大血管并發(fā)癥風(fēng)險的最佳指標[25]。新近的研究發(fā)現(xiàn)HbA1c和血清肌鈣蛋白（cTn）在糖尿病合并心血管事件的患者中存在因果關(guān)系，可作為一個積極的預(yù)測因素，預(yù)測導(dǎo)致cTn升高的疾病的病死率和發(fā)病率，包括ACS、心律失常、中風(fēng)等[26]。

3 GLP-1受體激動劑能夠改善T2DM患者微血管病變

糖尿病微血管病變是糖尿病血管并發(fā)癥中的一個重要內(nèi)容。機體長期高血糖狀態(tài)容易或者加劇氧化應(yīng)激的發(fā)生，而氧化應(yīng)激狀態(tài)也是介導(dǎo)糖尿病微血管并發(fā)癥的重要病理環(huán)節(jié)[27]。氧化應(yīng)激可以引起大量氧自由基的形成，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細胞和腎小球基底膜細胞氧化，造成細胞損傷進而導(dǎo)致蛋白質(zhì)從腎小球漏出形成蛋白尿[28]。利拉魯肽通過提高SOD的表達降低MDA的表達而減輕機體的氧化應(yīng)激，改善糖尿病腎臟微血管病變[10]。一項關(guān)于利拉魯肽對心血管疾病的療效和安全性的LEADER實驗指出，利拉魯肽降低了慢性腎臟病患者主要不良心血管事件的風(fēng)險[8]。由于目前GLP-1受體激動劑對微血管影響相關(guān)研究較為局限，現(xiàn)有研究的稀缺和缺乏一致性，有待于進一步的研究證實。

4 小結(jié)

GLP-1受體激動劑除了作為一類新型降糖藥外，還可從多方面實現(xiàn)對血管的保護作用，包括保護血管內(nèi)皮，降低血壓，改善血脂，減輕炎癥，改善微循環(huán)等，盡管這種治療方式有副作用，如心率增加和胃腸道紊亂，但大多數(shù)尤其是糖尿病合并血管并發(fā)癥的患者對GLP-1受體激動劑治療反應(yīng)良好，血管的保護益處大于其使用的風(fēng)險。最近的指南建議在所有患有心血管疾病的T2DM患者或高?；颊咧锌紤]GLP-1受體激動劑。目前GLP-1受體激動劑在糖尿病微血管病變的研究尚無大量報道，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)其對糖尿病合并腎病患者的保護作用，為人們開辟了值得期待的研究領(lǐng)域，以期更有效地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-04-16 修回日期：2020-06-15）

（編輯：潘明志）