蔡柳 李強(qiáng)翔

[專家介紹]李強(qiáng)翔，男，教授、內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士，博士后，碩士研究生導(dǎo)師;現(xiàn)任寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院黨委委員、副院長，湖南省老年醫(yī)學(xué)研究所所長;中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會老年病學(xué)分會常委，中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會流行病學(xué)組委員，寧夏老年疾病臨床研究中心主任，寧夏老年醫(yī)學(xué)會會長，入選湖南省121創(chuàng)新人才工程、湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人。先后擔(dān)任中文核心期刊如《中國老年學(xué)》等10余本雜志編委或?qū)徃鍖＜?。主持或參與國家自然科學(xué)基金、中國博士后基金、寧夏科技廳重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、湖南省自然科學(xué)基金等課題40余項(xiàng)，在Endocrine、中華微生物與免疫學(xué)雜志等國內(nèi)外著名核心期刊發(fā)表論文40余篇，其中SCI收錄10篇。

【摘要】 糖尿病腎病 （diabetic nephropathy，DN）是目前導(dǎo)致終末期腎病的常見原因。長期高血糖會引起腎臟代謝紊亂和血流動力學(xué)改變，加重糖尿病腎病進(jìn)展。作為一種新型降糖藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑在降低血糖之外有腎臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為減少尿蛋白、調(diào)節(jié)脂代謝、減輕體重、降低血尿酸、降壓等作用。其作用機(jī)制可能與抗氧化、抗炎、抗纖維化、改善腎臟高濾過等方面有關(guān)。SGLT-2抑制劑在使用過程中可能存在的不良反應(yīng)包括泌尿生殖道感染和急性腎損傷等。因此，該文就SGLT-2抑制劑在防治DN中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 SGLT-2抑制劑;糖尿病腎病;作用機(jī)制;保護(hù)作用;不良反應(yīng)

中圖分類號：R587.2 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.002

【Abstract】 ? Diabetic nephropathy（DN） is the common cause of end-stage renal disease.Long-term hyperglycemia can cause renal metabolic disorders and hemodynamic changes，which can aggravate the progression of diabetic nephropathy.As a new type of hypoglycemic drug，sodium-glucose cotransporter-2（SGLT-2） inhibitor has kidney protective effects in addition to its hypoglycemic effect，which mainly includes reducing urine protein，regulating lipid metabolism，reducing body weight，lowering blood uric acid and lowering blood pressure，etc.Its mechanism of action may be related to anti-oxidation，anti-inflammatory，anti-fibrosis，and the improvement of renal hyperfiltration，etc.The possible adverse reactions of SGLT-2 inhibitors during the use of it include urinary reproductive tract infections and acute kidney injury，etc.Therefore，this article reviews the related research progress of SGLT-2 inhibitors in the prevention and treatment of DN.

【Key words】 SGLT-2 inhibitor;DN;mechanism of action;protective effect;adverse reactions

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）作為糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，已成為發(fā)達(dá)國家和地區(qū)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）及糖尿病患者死亡的主要原因[1]。如果不嚴(yán)格控制血糖，隨著疾病的發(fā)展，可能會加重腎功能惡化，最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭。我國DN的患病率呈顯著上升趨勢。一項(xiàng)橫斷面研究表明，從2010年到2015年，全國CKD住院患者中DN患者所占百分比呈增加趨勢（由19.5%上升至24.3%），DN患者占我國CKD住院人數(shù)的第1位（1.1%）[2]。DN可造成腎小球內(nèi)高壓力、高濾過，足細(xì)胞損傷引起微量蛋白尿，逐漸進(jìn)展為大量蛋白尿。其病理改變表現(xiàn)為腎小球基膜的增厚，細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，進(jìn)行性腎小管肥大，逐漸發(fā)展為腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[3]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作為糖尿病經(jīng)典治療藥物，能有效延緩DN的進(jìn)展，但ARB和ACEI并不能完全阻止糖尿病腎病的進(jìn)展[4]，而且由于其高血鉀副作用引起的嚴(yán)重性問題，也限制了其在臨床中的應(yīng)用。而鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑是一種新型口服降糖藥物，作用獨(dú)立于胰島素，主要通過抑制近端腎小管上的SGLT-2，阻斷部分轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，調(diào)節(jié)葡萄糖的重吸收，從尿液中排除過多的葡萄糖，降低血糖水平[5]。SGLT-2抑制劑在治療糖尿病和DN中的應(yīng)用已成為臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)?，F(xiàn)就SGLT-2抑制劑在防治DN中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SGLT-2抑制劑對DN的保護(hù)作用

與其他常規(guī)的口服降糖藥物相比，SGLT-2抑制劑不僅能有效控制血糖水平，而且具有調(diào)節(jié)血脂代謝、減輕體重、降低尿酸、減少尿蛋白、降低血壓等腎臟保護(hù)作用[6]。不管是單獨(dú)還是聯(lián)合其他口服降糖藥或胰島素使用，SGLT-2抑制劑對于治療早期DN都有很好的療效，可延緩DN的發(fā)生發(fā)展[7～8]。

1.1 控制血糖水平

糖化血紅蛋白、血脂、血壓等都是DN發(fā)病的危險因素[9]。加強(qiáng)血糖控制能降低T2DM患者微血管并發(fā)癥發(fā)生率，減少蛋白尿的發(fā)生。有研究表明，SGLT-2抑制劑可使T2DM患者的HbA1c和空腹血糖較基線值明顯下降[10]。ABDUL-GHANI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，對使用二甲雙胍控制不佳的T2DM患者使用恩格列凈治療52周后，100 mg低劑量組HbA1c水平較基線下降0.82%，300 mg劑量組下降0.93%，空腹血糖、餐后血糖均有顯著下降。

1.2 調(diào)節(jié)脂代謝，減輕體重

血脂代謝紊亂與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，在DN發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。ATAGELDIYEVA等[12]通過基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可通過激活β氧化和脂肪酸生成，促進(jìn)脂質(zhì)分解，干預(yù)小鼠的腎臟能量代謝，從而調(diào)節(jié)脂代謝。MATTHAEI等[13]研究表明，與安慰劑對比，達(dá)格列凈能顯著升高2型糖尿病患者的HDL-C水平，降低TG水平，可輕微升高膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。肥胖不僅是糖尿病、冠心病、高血壓等慢性疾病的高危因素，還可增加腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險。恩格列凈可增加白色脂肪組織中的脂肪利用和褐色變，促進(jìn)脂肪酸氧化，加強(qiáng)能量消耗，并通過激活M2巨噬細(xì)胞減輕肥胖誘導(dǎo)的炎癥和胰島素抵抗，從而減輕體重[14]。一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示，與安慰劑相比，根據(jù)eGFR不同水平分組，達(dá)格列凈組在eGFR 45～60、61～90、>90 mL/（min·1.73 m2）患者中的體重分別下降了2.1、1.8和2.3 kg[15]。

1.3 減少尿蛋白

在整個DN的病程中均會出現(xiàn)蛋白尿，蛋白尿的程度與腎小球硬化和纖維化的進(jìn)展相關(guān)[16]。VALLON等學(xué)者[17]研究認(rèn)為，抑制SGLT-2受體或使用SGLT-2抑制劑，均可以減少近端小管鈉葡萄糖重吸收，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)，管球反饋效應(yīng)引起腎小球內(nèi)壓降低，改善腎小球高濾過，減少尿蛋白，且獨(dú)立于降血糖作用。PIPERIDOU等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，與安慰劑相比，SGLT-2抑制劑治療DN患者可明顯減少白蛋白尿，基線白蛋白尿水平中度或重度升高的患者其尿白蛋白/肌酐比值的降低更明顯。

1.4 降低尿酸

尿酸是腎臟疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[19]，其水平反映DN腎臟損害的嚴(yán)重程度。SGLT-2抑制劑降低尿酸的機(jī)制可能與腎小管細(xì)胞頂端膜上的尿酸-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有關(guān)，減少葡萄糖重吸收的同時，抑制尿酸重吸收和促進(jìn)尿酸排泄，最終降低血尿酸水平[20]。一項(xiàng)納入32個隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的meta分析證實(shí)[21]，SGLT-2抑制劑顯著降低T2DM患者的尿酸水平，與安慰劑對比，恩格列凈下降37.02 μmol/ L，達(dá)格列凈下降38.05 μmol/L。

1.5 降低血壓

高血壓不僅是糖尿病常見的合并癥，同時也是糖尿病微血管病變重要的危險因素。目前SGLT-2抑制劑的降壓機(jī)制可能是：通過SGLT-2抑制劑的利鈉利尿效應(yīng)，引起血容量降低，導(dǎo)致血壓下降[22]，還有研究認(rèn)為可能與改善血管內(nèi)皮功能及抑制交感神經(jīng)活性有關(guān)[23]。一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、對照研究證實(shí)，與安慰組相比，達(dá)格列凈作為胰島素的添加物，無論是否使用口服降糖藥物，均可降低亞洲人T2DM患者的坐位收縮壓[24]。

2 SGLT-2抑制劑對DN的可能的作用機(jī)制

DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中包括高血糖、血脂紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、炎性細(xì)胞浸潤、氧化應(yīng)激等等，具體機(jī)制尚未完全闡明。目前有研究表明，SGLT-2抑制劑可通過改善腎臟血流動力學(xué)、抗氧化、抗炎、抗纖維化等可能的潛在作用機(jī)制，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。

2.1 改善腎臟血流動力學(xué)

DN早期腎血流動力學(xué)改變表現(xiàn)為腎小球高濾過，與近端腎小管對鈉離子重吸收增加有關(guān)。SGLT-2抑制劑通過減少鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，使到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管致密斑的Na+增加，尿鈉排泄增加，導(dǎo)致入球小動脈收縮，出球小動脈擴(kuò)張，使腎臟血液灌注下降，改善腎小球“高內(nèi)壓、高濾過、高灌注”三高狀態(tài)[25]，從而恢復(fù)受損的管球反饋。有文獻(xiàn)報道[17]，SGLT-2抑制劑不僅能減少尿蛋白，而且能減輕腎臟增大的程度，降低腎小球高濾過。

2.2 抗氧化、抗炎、抗纖維化

氧化應(yīng)激和炎癥是DN發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[26]。隨著病程進(jìn)展，氧化應(yīng)激損傷和炎癥因子作用，會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化。GALLO等[27]通過建立雄性db/db小鼠模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)伊格列凈治療10周可減輕糖尿病引起的原纖維化基因標(biāo)志物、纖連蛋白和TGF-β的上調(diào)。這表明伊格列凈可以抑制炎性因子的表達(dá)、改善腎間質(zhì)纖維化。

3 不良反應(yīng)

SGLT-2抑制劑作為新型的口服降糖藥物，其長期使用的安全性也備受臨床關(guān)注和重視?？赡艹霈F(xiàn)低血糖、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、急性腎損傷等不良反應(yīng)。在低血糖方面，SGLT-2抑制劑由于降糖機(jī)制不依賴于胰島素的分泌，有效改善胰島素抵抗，單藥使用時低血糖風(fēng)險低，但是與磺脲類促泌劑或胰島素聯(lián)用時，低血糖發(fā)生率升高。所以需要注意監(jiān)測血糖，及時調(diào)整藥物劑量。在酮癥酸中毒方面，SGLT-2抑制劑會使血清胰島素降低和拮抗胰島素的激素增高，增加脂類分解和生酮作用，以及腎小管內(nèi)外電化學(xué)梯度改變等多種作用，可能有導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險[28]，不過發(fā)生的可能性很低。在泌尿生殖系統(tǒng)感染方面，SGLT-2抑制劑會促進(jìn)更多的尿糖排泄，尿路高糖狀態(tài)可阻礙人體對微生物的抵抗力，導(dǎo)致細(xì)菌對尿上皮細(xì)胞的黏附力增加，因此，會增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的發(fā)生率。在急性腎功能損傷（AKI）方面，一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果表明SGLT-2抑制劑不會使AKI風(fēng)險增加[29]。目前尚無直接證據(jù)能證明SGLT-2抑制劑會引起AKI，其發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險及其可能的機(jī)制還需要更深入以及大量長期的臨床研究來證實(shí)。需要注意避免誘發(fā)AKI的危險因素，如心力衰竭、低血容量狀態(tài)以及與非甾體抗炎藥、利尿劑或ACEI等藥物聯(lián)用。與SGLT-2抑制劑相關(guān)的其他不良反應(yīng)還有低血壓、過敏反應(yīng)等，以及可能出現(xiàn)骨折、膀胱癌等安全性問題。其中SGLT-2抑制劑與骨折、腫瘤等風(fēng)險有無因果關(guān)系尚不明確，還有待繼續(xù)進(jìn)一步長期的研究來評估其安全性。

4 總結(jié)與展望

SGLT-2抑制劑作為一種新型口服降糖藥，與傳統(tǒng)降糖藥物相比，不依賴體內(nèi)胰島素，通過抑制近端腎小管葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，有效降低血糖水平。目前，SGLT-2抑制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床并得到廣泛認(rèn)可。其在防治糖尿病和DN方面發(fā)揮著重要的作用，有很好的臨床療效和很高的安全性。SGLT-2抑制劑不僅能有效控制血糖，而且還有改善腎臟高濾過、減少尿蛋白、抗氧化、抗纖維化、降低體重、調(diào)節(jié)脂代謝、降壓、降尿酸等特有的腎臟獲益優(yōu)勢[30]。具體的腎臟保護(hù)作用及作用機(jī)制還未完全明確，需要通過長期的大量的臨床研究加以證實(shí)。在不良反應(yīng)方面， SGLT-2抑制劑幾乎無低血糖風(fēng)險，泌尿道及生殖道感染發(fā)生率較低。然而這類藥物長期應(yīng)用時對腎功能的影響尚不清楚。其是否會升高肌酐，降低內(nèi)生肌酐清除率，加重腎功能損害，尚需更多更新的大型臨床研究和探討證實(shí)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-06-15 修回日期：2020-06-24）

（編輯：潘明志）