劉春 李嘉駒 代玉蘭

摘 要：通過篩選催化劑，改進(jìn)原料藥，合成碘海醇中間體及原料藥。目前從磷礦處理液中提取碘項目已取得成功，本方案通過篩選催化劑，改進(jìn)原料藥，合成制備碘海醇中間體及其原料藥[1]。

關(guān)鍵詞：碘海醇;合成;原料藥

中圖分類號：TQ421.7 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2020）08-0216-02

1 現(xiàn)有技術(shù)路線分析

目前主要形成了三條的技術(shù)路線。

1.1 技術(shù)路線1

最早提出的技術(shù)路線是以5-硝基-1，3-二苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)酰胺化，還原，再?；詈驨-烷基化而獲得碘海醇粗品（如圖1所示）。

這條路線的總收率較低，碘海醇原料藥的純化十分繁瑣和昂貴[2]。

1.2 技術(shù)路線2

該條路線中，第一步反應(yīng)的的收率是65%，第二步與1-氨基-2，3-丙二醇酰化收率是80%，與3-氯-1，2-丙二醇進(jìn)行N-烷基化的收率是54%。

本專利技術(shù)對這條路線的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，提高了單步反應(yīng)的收率。按路線（如圖2所示）合成碘海醇在技術(shù)和經(jīng)濟上更占優(yōu)勢[3]。

1.3 技術(shù)路線3

該技術(shù)路線（如圖3所示）和前兩條路線相比，收率有了較大提高，成本下降，操作安全性好[4]。

2 該項目采取的技術(shù)路線

2.1 合成碘海醇起始原料

技術(shù)路線3中所用的起始原料為5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯[5]，但該原料價格昂貴，不利于降低碘海醇的制備成本，因此選用價格較低的5-硝基-1，3-二苯甲酸，經(jīng)還原、碘化、酰氯化可以很方便得到起始原料5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯。

2.1.1 還原

該反應(yīng)缺點是反應(yīng)需在壓力反應(yīng)器密閉進(jìn)行，時間較長（24h），操作上具有一定危險性。因此用以下方式進(jìn)行改進(jìn)與優(yōu)化：

該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，時間短（2h）左右，收率較高。

2.1.2 碘化

該反應(yīng)的產(chǎn)率為80%左右。

2.1.3 合成二酰氯

該實驗中使用過量的SOCl2，既作試劑也作溶劑，過量的SOCl2和催化劑可以蒸餾回收用于下批次反應(yīng)。常用的催化劑是DMF[6]，但DMF也會產(chǎn)生以下缺點：（1）需升溫到90℃左右才能使反應(yīng)完全，在此溫度下，催化劑會部分分解，并和底物反應(yīng)生成不溶的、組成不確定的副產(chǎn)物。（2）有文獻(xiàn)報道DMF和SOCl2合用時，會形成有毒副產(chǎn)物（Levin， D. Org. Proc. Res. DeV. 1997， 1，182）。

因此，我們對催化劑進(jìn)行優(yōu)化，采用N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲為催化劑，文獻(xiàn)中報道這兩種催化劑具有和DMF相似的催化活性、并可克服上述缺點。

2.2 碘海醇中間體Ⅰ、Ⅱ和原料藥的制備

獲得制備碘海醇的起始原料5-氨基-2，4，6-三碘基-1，

3-二苯甲酰氯后，采取以下路線來合成碘海醇中間體Ⅰ、Ⅱ和原料藥。

2.2.1 中間體Ⅰ和5-酰胺二酰氯的合成

實施方案A：100g 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-二苯甲酰氯懸浮在500g冰醋酸中，緩慢加入60gSOCl2，反應(yīng)3h，冷卻后，所生成沉淀過濾回收，余液先用醋酸然后用水洗，母液中繼續(xù)產(chǎn)生的沉淀和第一次所生成沉淀合并，可獲得100g左右的產(chǎn)物，產(chǎn)率約93%（如圖4所示）。

實施方案B：采用乙酰氯代替冰醋酸做酰化試劑，反應(yīng)在雙極性溶劑中進(jìn)行，溶劑可選DMF，二甲基乙酰胺（DMA），二甲基亞砜（DMSO）或N-甲基吡咯烷酮。乙酰氯用量是二酰氯底物的1.5～3倍，反應(yīng)時間24h以上，產(chǎn)物收集是將反應(yīng)結(jié)束后的混合液滴入冰水中，沉淀出產(chǎn)物，過濾收集。反應(yīng)產(chǎn)率和實施方案A相當(dāng)。

2.2.2 中間體Ⅱ的合成

實施方案：370.4g5-乙酰-二酰氯（底物）溶于741.0gDMA，232.8g1-氨基-2，3-丙二醇溶于DMA，然后在0℃滴加入底物的DMA溶液中，兩小時滴完（如圖5所示）。反應(yīng)在25℃反應(yīng)7h進(jìn)行完全。在真空度12mmHg，92℃蒸出DMA至干，冷卻到50℃，殘余物用950g甲醇和500g水溶解，混合物用7%NaOH溶液（質(zhì)量濃度）調(diào)節(jié)pH值為10.5，并通過反復(fù)加入NaOH維持pH在10.5，使之形成5-乙酰氨基-N，N-雙（2，3-二羥丙基）-2，4，6-1，3-苯二甲酰胺鈉鹽。將產(chǎn)物沉淀和1-氨基-2，3-丙二醇的回收后，反應(yīng)液冷卻到室溫，加入36%HCl調(diào)節(jié)pH值到1.0，沉淀產(chǎn)物，過濾收集，干燥。母液濃縮近干，加入500g水，透過2000mLNa型Amberjet1200型陽離子交換樹脂，1-氨基-2，3-丙二醇用7%氨水提取回收。

2.2.3碘海醇原料藥的制備

實施方案：5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-N，N-雙（2，3-二羥丙基）-1，3-二苯甲酰胺，1，2-丙二醇為溶劑，加入甲醇鈉甲醇溶液，50℃攪拌溶解，減壓回收過量甲醇，冷卻至室溫，加入3-氯-1，2-丙二醇，室溫攪拌48h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮至干，冷卻，向剩余物加入甲醇，過濾，除去不溶物，向濾液中加水，陽離子交換樹脂，陰離子交換樹脂，攪拌2h，濾去樹脂，濾液減壓濃縮至干，冷卻，向剩余物加入正丁醇研磨，析出白色固體，得粗品，用正丁醇重結(jié)晶后的產(chǎn)率約82%（如圖6所示）。

技術(shù)風(fēng)險及障礙：在進(jìn)行N-烷基化步驟時，會伴隨O-烷基化，可能形成多種副產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)物分離困難。

合成路線優(yōu)化方案：在N-烷基化前在2，3位側(cè)鏈烷基上引入氨基丙縮酮，在烷基化步驟后用陽離子交換樹脂/甲醇-水體系脫去縮酮而獲得碘海醇原料藥（如圖7所示）。

優(yōu)點：預(yù)防O-烷基化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，后處理中用陽離子釋放H質(zhì)子方式除去保護基，避免后處理中需采用重結(jié)晶來除去O-烷基化副產(chǎn)物。改進(jìn)后反應(yīng)時間縮短，操作簡便安全，成本降低，能耗少。

參考文獻(xiàn)

[1] 陳朝暉，董曉莉.離子色譜法測定食鹽中的碘含量[J].現(xiàn)代科學(xué)儀器，2004（5）：65.

[2] 陳昭平，羅來濤.酸處理對海泡石表面及其結(jié)構(gòu)性質(zhì)的影響[J].南昌大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2000，24（1）：68-72.

[3] 陳兆能，邱澤麟，余經(jīng)洪.試驗分析與設(shè)計[M].上海：上海交通大學(xué)出版社，1991.

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[6] 吳恩惠.介紹經(jīng)腎排泄水溶性碘造影劑[J].中華放射性雜志，1992，26（2）：131-132.