謝洪海，劉海林，沙帥，張垠

聚乙二醇在骨水泥中的應(yīng)用

謝洪海1，劉海林2，沙帥2，張垠2

(1. 山東魯泰環(huán)保建材有限公司，山東 魚臺(tái) 272350；2. 南京工業(yè)大學(xué) 材料科學(xué)與工程學(xué)院，江蘇 南京 211816)

聚乙二醇(PEG)因其良好的溶解性和生物相容性在生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)療領(lǐng)域有諸多應(yīng)用。骨水泥又稱骨粘固劑，是一種常用的骨修復(fù)材料。本文綜述了近年來聚乙二醇在骨水泥中的發(fā)展和應(yīng)用。聚乙二醇在骨治療、骨修復(fù)的眾多方面都有良好應(yīng)用，主要體現(xiàn)在改善骨水泥的骨傳導(dǎo)性、機(jī)械強(qiáng)度、生物相容性等方面。同時(shí)在骨蠟、3D成型和自修復(fù)中，聚乙二醇改性骨水泥材料都顯示出良好的應(yīng)用前景。

聚乙二醇；硅酸鈣；骨水泥；骨修復(fù)

0 引 言

近年來，外科手術(shù)中骨組織缺陷的病例數(shù)量不斷增加，導(dǎo)致了相對(duì)應(yīng)如自體骨移植、異體骨移植，生物合成材料應(yīng)用于醫(yī)學(xué)手術(shù)中的需求量增加，從而促進(jìn)了其應(yīng)用與發(fā)展。自體骨移植仍然是修復(fù)重要骨面缺損的金標(biāo)準(zhǔn)[1，2]，但是本身也存在相應(yīng)的缺點(diǎn)。比如成本昂貴，并且需要兩個(gè)手術(shù)部位。這與供體部位的發(fā)生率高度相關(guān)[3]，而且自體骨供應(yīng)有限。生物相容性人工合成材料為自體骨移植提供了一種更具成本效益且更容易的替代品，可用于缺陷處理；并且合成生物材料可提供骨傳導(dǎo)性和骨誘導(dǎo)性的細(xì)胞類似物，促進(jìn)細(xì)胞分化以形成新的骨骼[4]。

聚乙二醇(PEG)是以二甲基環(huán)氧乙烷(EO)為主要重復(fù)單元的新型聚醚類有機(jī)聚合物。隨著其分子量的增加，其外觀由普通的無色粘稠狀液體(聚合物分子量小于1000)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N白色或者石蠟狀的固體[5]。聚乙二醇具有很好的化學(xué)親和性，既可直接溶于水，也可以直接溶于乙醇氯仿等大多數(shù)有機(jī)溶劑。但它不可以直接溶于弱穩(wěn)定極性的溶劑、非極性或非穩(wěn)定極性的有機(jī)溶劑，如甲基乙二醇等。另外，聚乙二醇在化學(xué)中具有很好的且可以相互調(diào)節(jié)的親水性。其親水性隨分子量增加而提高，隨溫度的上升而降低。聚乙二醇還具有良好的化學(xué)相容性，非免疫原性和抗原性以及良好的抗凝活性等優(yōu)異特點(diǎn)。因此，它是生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)療設(shè)備及其行業(yè)生產(chǎn)過程中被廣泛應(yīng)用的輔助材料、溶劑、添加劑和改性劑[6，7]。

骨水泥是通過以固定比例混合固相和液相而形成的粘結(jié)體系，因硬化后的性質(zhì)和外觀而得。其主要用于骨修復(fù)和骨疾病的治療及移植。在骨水泥領(lǐng)域，它擁有修復(fù)細(xì)胞相對(duì)應(yīng)的機(jī)械強(qiáng)度、良好的生物相容性、促進(jìn)細(xì)胞附著和形成的能力以及骨形成的能力。目前，從技術(shù)上研究的主要原因是注射性骨水泥，需要特別注意是否具有良好的注射性，凝結(jié)時(shí)間是否能保證臨床操作要求[8，9]。

本文將對(duì)聚乙二醇在骨水泥相關(guān)領(lǐng)域中近年的應(yīng)用及其進(jìn)展進(jìn)行回顧，并對(duì)未來展望進(jìn)行分析。

1 應(yīng)用進(jìn)展

骨水泥主要包括磷酸鈣骨水泥(CPC)、硫酸鈣骨水泥(CSC)、硅酸鈣水泥(CSCs)幾種類型，其中，硅酸鈣骨水泥，特別是硅酸三鈣(C3S)骨水泥的使用最為廣泛。另外，也可以在其中進(jìn)行金屬摻雜，例如鎂、鍶、鋅、鋇、鋯或稀土元素[10]。這樣的骨水泥與水接觸后凝固生成的羥基磷灰石(HAp)具有和骨成分相似的結(jié)構(gòu)和良好的生物學(xué)特性。聚乙二醇在上述骨水泥中的應(yīng)用，在較早進(jìn)入市場(20世紀(jì)90年代后期)的硅酸鈣骨水泥中有集中表現(xiàn)。

硅酸三鈣(C3S)作為代表的基質(zhì)生物骨水泥材料，是一種廣泛使用的骨修復(fù)材料。盡管C3S骨水泥具有許多優(yōu)點(diǎn)，但在水化過程中會(huì)生成氫氧化鈣(Ca(OH)2)，這會(huì)引起周圍pH環(huán)境堿度值偏高并在移植早期引起組織細(xì)胞的不適應(yīng)。先前的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過引入CO2使之與水化產(chǎn)物Ca(OH)2反應(yīng)可降低因水化產(chǎn)物氫氧化物引起的pH值過高的現(xiàn)象。研究表明，含球霰石的硅酸三鈣(V-C3S)具有出色的形成羥基磷灰石(HAp)的能力。但是，與純C3S相比，碳酸化會(huì)降低機(jī)械強(qiáng)度。

血液和生物醫(yī)學(xué)材料直接接觸會(huì)由于免疫排斥反應(yīng)從而引發(fā)諸多生物反應(yīng)并形成血栓。因此，有必要制造出一種有如下優(yōu)點(diǎn)的生物醫(yī)學(xué)材料，例如人造心臟、人造血管、人造心血管輔助設(shè)備，各種醫(yī)療設(shè)備，導(dǎo)管和功能性支架，它們必須進(jìn)入或保留在血管中，并與血液直接接觸并且必須具有良好的血液相容。研究表明[11]，改變材料表面的特征結(jié)構(gòu)可以提高材料的血液耐受性。PEG鏈的長度與其流動(dòng)性和對(duì)血液的抵抗力密切相關(guān)。PEG在生物材料鈍化層通過化學(xué)接枝或與本體的共聚，可以將PEG化學(xué)接枝或本體在各種生物醫(yī)學(xué)材料的表面上連接形成長鏈親水通道。鈍化層可以減少血漿蛋白和血小板等的表面粘附，并減少吸附到物質(zhì)表面而引起的各種副作用，有效提高生物醫(yī)學(xué)物質(zhì)的血液耐受性。結(jié)果表明，當(dāng)接枝密度達(dá)到一定程度時(shí)，材料的抗凝血性明顯提升。PEG分子鏈具有柔性，獨(dú)特的細(xì)胞親和力，同時(shí)降低免疫反應(yīng)，從而可與聚乳酸結(jié)合以改善其缺乏親水性引起的發(fā)炎反應(yīng)。

Yang等[12，13]通過差示掃描量熱法研究了標(biāo)準(zhǔn)外科單純型X線不透射線骨水泥的聚合反應(yīng)，以探究摻雜甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)和乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)對(duì)聚合反應(yīng)速率的影響。結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)改性丙烯酸類骨水泥的聚合反應(yīng)近似為一級(jí)反應(yīng)，確定反應(yīng)速率常數(shù)(k)。發(fā)現(xiàn)HEMA和EGDMA含量對(duì)聚合速率和聚合熱的影響可以通過頻率因子和活化能來解釋。HEMA含量的增加趨向于導(dǎo)致頻率因子和活化能的值均增加；而EGDMA含量的增加趨向于引起頻率因子和活化能的降低。從而發(fā)現(xiàn)在這項(xiàng)研究中，在等溫條件下，隨著HEMA含量的增加，聚合曲線向更長的時(shí)間移動(dòng)。在反應(yīng)峰時(shí)間之后，凝膠效應(yīng)變得明顯并且速率常數(shù)急劇增加。隨著骨水泥中HEMA含量的增加，活化能E和頻率因子Z均隨HEMA含量的增加而提高。含有EGDMA含量的骨水泥與沒有EGDMA的骨水泥相比，在聚合反應(yīng)開始之前具有較短的誘導(dǎo)期。隨著EGDMA含量的增加，活化能和頻率因子均趨于降低，說明骨水泥硬化時(shí)間可調(diào)。所以，把聚乙二醇通常用作均聚物以改善骨水泥的性能。Goncalves等[14]研究檢查了硅酮和PEG對(duì)水泥的可注射性，凝結(jié)時(shí)間和機(jī)械性能的影響。發(fā)現(xiàn)不僅可注射性和凝固時(shí)間、機(jī)械性能且形態(tài)結(jié)構(gòu)、生物特性、抗?jié)⑸⑿缘榷伎梢哉{(diào)節(jié)。

除了直接用于硬化的輔助溶劑外，聚乙二醇由于其固有的親和性。在隨后的預(yù)混合骨水泥開發(fā)中也有重要的作用[15-19]，還可作為骨水泥藥物緩釋微球[20]和復(fù)雜相硅酸鈣骨水泥[21]中的聚合物載體。

2 典型應(yīng)用

2.1 直接改善骨水泥的性能

PEG主要是在5 wt.%以下且分子量不超過6000時(shí)用于摻雜骨水泥。

Pina[22]等人使用PEG2000和檸檬酸作為溶液研究了含鎂的硅酸鈣骨水泥系統(tǒng)。在此，聚乙二醇在制藥系統(tǒng)中起增塑劑的作用。初凝時(shí)間可以在9—18 min之間調(diào)整，這更適合臨床應(yīng)用范圍之內(nèi)。結(jié)果表明，含鎂β-TCP的抗壓強(qiáng)度比空白對(duì)照組高，他們認(rèn)為這是因?yàn)殒V可以穩(wěn)定β-TCP。

Roy等[23]評(píng)估了聚乙二醇(PEG)添加對(duì)透鈣磷石水泥固化時(shí)間，抗壓強(qiáng)度和體外生物相容性的影響。通過將β-磷酸三鈣和磷酸—鈣—水合物混合來制備透鈣磷石水泥。在該液體引入含量為2.0—5.0wt.%的PEG，發(fā)現(xiàn)延長了初凝時(shí)間和終凝時(shí)間。對(duì)機(jī)械強(qiáng)度的影響在第3天下降，但在培養(yǎng)7天后明顯增加。所以，PEG的引入導(dǎo)致初始和最終凝固時(shí)間略有增加，但對(duì)抗壓強(qiáng)度影響較大。通過使用人類胎兒成骨細(xì)胞(hFOB)研究了PEG摻入對(duì)透鈣鐵石水泥體外生物相容性的影響。掃描電子顯微鏡圖像和免疫組織化學(xué)分析表明，純的和PEG摻入的透鈣磷石水泥都可促進(jìn)細(xì)胞粘附，增殖和分化，更少的細(xì)胞表達(dá)粘固蛋白中具有增加的PEG含量的長春花蛋白。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖隨PEG濃度增加而提高，而細(xì)胞分化隨PEG含量增加而增加，表明堿性磷酸酶(ALP)活性增加。這一結(jié)果更好地了解添加PEG的透鈣磷石水泥的體外生物相容性，可根據(jù)應(yīng)用需求定制水泥組合物。

李繼彥[24]首次采用分子量分別為200、400和1500的聚乙二醇水溶液對(duì)磷酸鈣水泥硬化的表面進(jìn)行改性。經(jīng)PEG處理固化后的水泥體表面覆蓋有規(guī)則的層狀晶體。形成的主要原因可能是因?yàn)镻EG的加入增加了溶液的離子濃度使得離子在溶液中的擴(kuò)散速度明顯降低；同時(shí)PEG與Ca2+螯合使得HAp與Ca2+的結(jié)合機(jī)會(huì)減少，從而使得結(jié)晶速度降低[24]。HAp的結(jié)晶速率的降低，為晶體的發(fā)育提供了良好的條件。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種規(guī)則的葉片拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞的增殖和分化起到積極作用。

金晶等人[25]研究了添加PEG對(duì)CPC骨水泥流變性能的影響。結(jié)果顯示，添加PEG溶液后體系粘度增加，穩(wěn)定性也會(huì)改善。將一定濃度PEG溶液作為固化液加入CPC漿體，并考察流變性能，發(fā)現(xiàn)不同分子量的PEG可以改善漿體的流變性能。結(jié)果表明：CPC是一種假塑性濃懸浮體，隨著PEG溶液濃度增大(0.005≤w≤0.30)，其粘度增大，觸變性增強(qiáng)，表明PEG具有增加體系粘稠性，改善分散體系穩(wěn)定性的作用。綜合評(píng)價(jià)后得出，PEG濃度在0.01≤wPEG≤0.10范圍內(nèi)對(duì)體系的流變性能有較好的作用。

2.2 預(yù)混合骨水泥中的應(yīng)用

雖然C3S骨水泥的良好表現(xiàn)使其在骨修復(fù)應(yīng)用越來越多，通過開發(fā)新材料也獲得了便利性和可靠性，不斷完善并且越來越符合臨床要求。但是，在某些方面距離臨床要求仍有差距。例如，在臨床手術(shù)中，通常需要將骨顆粒預(yù)先混合并固化8h，這在延長沒必要的手術(shù)準(zhǔn)備時(shí)間的同時(shí)還可能在后續(xù)的修復(fù)過程中產(chǎn)生未知風(fēng)險(xiǎn)。

Sugawara[21]等人提出的預(yù)混合骨水泥的原型是將骨水泥粉和非水液體無限期混合的糊劑。非水液體應(yīng)易于與水混合。因此，在確保將糊劑填充到缺損部位后，骨水泥糊劑和體液發(fā)生交換，在液相中，體液和糊劑開始凝固[17，19]。普通的非水液體可以使得該系統(tǒng)處于無水狀態(tài)，以防止發(fā)生水固化反應(yīng)，因此可以長時(shí)間保存。在存儲(chǔ)期間需要避免與周圍的水分接觸。這種方法優(yōu)點(diǎn)在于它可以充分混合，臨床醫(yī)生可以避免預(yù)混合直接使用，還可以長期保存，便捷性大大提高。由于該系統(tǒng)利用非水溶劑的低分子量聚乙二醇，據(jù)報(bào)道該低分子量聚乙二醇的主要分子量為600左右[16]，分別制備了甘油和分子量為600的PEG和β-磷酸三鈣/磷酸鈣—水合物。CSC具有快速固化性，可洗性和穩(wěn)定的儲(chǔ)存性(僅發(fā)生固化)，并且在暴露于水中時(shí)的機(jī)械強(qiáng)度和與松質(zhì)骨匹配的機(jī)械強(qiáng)度，可以根據(jù)患者的位置進(jìn)行塑形。

Engstrand等[17]研究了具有固有的高拉伸性能的聚合物材料摻入可能有助于提高磷酸鈣水泥的機(jī)械性能。在這項(xiàng)研究中，將由PEG 400增塑的聚丙交酯—共—乙交酯制成的聚合物微粒(PLGA/PEG微粒)，添加量最高達(dá)5 wt.%，添加到預(yù)混合的酸性磷酸鈣水泥中，添加的PLGA/PEG微粒在37 ℃時(shí)會(huì)發(fā)生形狀轉(zhuǎn)變，與缺乏該特性的聚合物微粒相比，可以使聚合物微粒和陶瓷膠結(jié)劑之間的結(jié)合更好。結(jié)果表明，摻入1.25 wt.%的PLGA/PEG微粒使其抗壓強(qiáng)度提高了約20 %達(dá)到15.1 MPa，而徑向拉伸強(qiáng)度保持恒定。與純陶瓷水泥相比，凝固后PLGA/PEG微粒的摻入增加了透鈣磷石與莫納石的比率。所以，將少量PLGA/PEG微粒摻入預(yù)混合的酸性磷酸鈣骨水泥中可以提高其機(jī)械性。

3 新應(yīng)用進(jìn)展

近年來，在開發(fā)硅酸鈣骨水泥新技術(shù)方面，摻雜聚乙二醇的研究又有了新的進(jìn)展。

3.1 骨蠟

骨蠟是用于骨科和腦外科的一種止血材料，常用的骨蠟由不可生物降解的蜂蠟/凡士林混合物組成。由于其組成原因，有易感染、易引起炎癥和骨阻塞等缺點(diǎn)。Bruckner[26]等人發(fā)現(xiàn)一種基于硅酸鈣骨水泥的自固化骨蠟可以克服這些缺點(diǎn)。Bruckner為了解決傳統(tǒng)骨蠟(蜂蠟)的使用問題，提出了一種基于親水性聚乙二醇(PEG)和羥基磷灰石(HA)形成磷酸鈣骨水泥(CPC)的自凝骨蠟體系。其中，加入不超過10 wt.%的預(yù)糊化淀粉作為止血?jiǎng)?。將該材料置于潮濕環(huán)境后，PEG相溶解并通過滲透水進(jìn)行交換，該水與HAp前驅(qū)體(磷酸四鈣(TTCP)/透鈣石)相互作用，通過溶解/沉淀反應(yīng)形成高度多孔的納米晶HAp(如圖1所示)。同時(shí)，預(yù)糊化的淀粉可以膠凝并為骨蠟提供液體密封功能。該新型骨蠟制劑具有粘連性、可延展性，并且在水性條件下硬化后，具有骨類似的機(jī)械性能和抗菌性能。

圖1 可延展的自凝骨蠟止血示意圖[25]

3.2 3D打印成型

Bergmann等[27]通過3D無擠壓成型工藝，使用檸檬酸鈉和β-TCP，PEG作為基本原料制備了骨支架材料。該材料的比表面積為1.84 m2/g，晶粒尺寸的d90值為16.3μm。研磨后，表面積擴(kuò)大到3.38 m2/g，晶粒尺寸的d90值減小到5.0μm。噴霧干燥之后的顆粒具有致密的球形形狀。在優(yōu)化制備工藝后，確定了用于制備支架的骨水泥組合物為檸檬酸三鈉、PEG和水，該糊狀物具有可在室溫下干燥而不破壞所制備支架的完整性的特性。最終骨水泥組合物的密度為1.66g/cm3、抗壓強(qiáng)度為1.2 MPa。X射線衍射分析表明，存在四種物相，即菱鎂礦、羥基磷灰石(Ca5(PO4)3OH)，褐鐵礦(CaHPO4)和鈉鈣磷酸鹽(Ca10Na(PO4)7)(如圖2所示)。用磷酸硬化支架，得到固體磷酸鈣組合物。用水洗滌之后經(jīng)過一連串干燥步驟，得到了由透輝石和羥基磷灰石組成的固化組合物。在水泥中添加PMMA不會(huì)影響支架的制造過程，也不會(huì)影響其機(jī)械穩(wěn)定性。此外，在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下孵育培養(yǎng)4周不會(huì)影響支架結(jié)構(gòu)的完整性。結(jié)果表明，該材料具有優(yōu)秀的吸收性，可用作臨界尺寸骨缺損修復(fù)的候選材料。

3.3 自修復(fù)水泥

陳景帝等[28]在乙二醇?xì)ぞ厶侨芤褐谢旌先S水泥骨，磷酸鈣和醛糖酸，形成三維骨水泥鈣凝膠復(fù)合材料，并將PEG殼聚糖引入硅酸鈣中。自修復(fù)骨水泥采用乙二醇?xì)ぞ厶桥cCPC骨水泥和醛基官能化藻酸鹽復(fù)合的動(dòng)態(tài)可逆席夫堿(Schiff base)反應(yīng)，制備了具有可注射和自修復(fù)功能的天然高分子水凝膠。其中，乙二醇?xì)ぞ厶侵械陌被腿┗倌芑脑逅猁}中的醛基在磷酸鹽緩沖液中于37 ℃交聯(lián)，形成具有熱力學(xué)動(dòng)態(tài)平衡特性的共價(jià)鍵——亞胺鍵。它在一定程度上維持了共價(jià)鍵的穩(wěn)定，使得水凝膠具有動(dòng)態(tài)可逆性。在多種外界環(huán)境因素的相互作用影響下，鍵的斷裂和形成可以使水凝膠達(dá)到一種動(dòng)態(tài)可逆的平衡，為天然水凝膠的自我修復(fù)和應(yīng)用提供了良好的基礎(chǔ)。與此同時(shí)，可直接注射的天然磷酸鈣骨水泥與磷酸乙二醇?xì)ぞ厶枪悄z復(fù)合后與人體骨的化學(xué)成分相似，具有良好的骨傳導(dǎo)性，可降解性和生物相容性。因此，由此方法制備的可注射自修復(fù)的天然聚合物水凝膠總是具有活性基團(tuán)，其可以在結(jié)合磷酸鈣的同時(shí)在骨損傷部位重新交聯(lián)。同時(shí)，結(jié)合CPC骨水泥的誘導(dǎo)骨增殖的性能，為水凝膠注射，自我修復(fù)和骨修復(fù)做準(zhǔn)備。故自修復(fù)骨水泥具有良好的生物相容性在骨修復(fù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

注：菱形表示菱錳礦；星號(hào)表示褐鐵礦；圓形表示磷酸鈉鈣；三角形表示羥基磷灰石。

4 結(jié) 論

聚乙二醇的親水性、親脂性和生物相容性，增強(qiáng)了骨水泥的性能，特別是在改善骨水泥的流變性、固化性能、機(jī)械強(qiáng)度和生物學(xué)性能方面有優(yōu)異特性。傳統(tǒng)骨水泥材料經(jīng)過PEG摻雜處理或改性，其應(yīng)用性能得到了極大提高，但與人體自然骨還不能相媲美。此外，高濃度低分子量PEG由于是一種親水材料，在一定條件下會(huì)產(chǎn)生生物毒性，會(huì)出現(xiàn)抵抗蛋白質(zhì)吸附和細(xì)胞粘附的情形。因此，在將PEG組分引入骨水泥材料時(shí)，必須注意含量的控制以及合理降解或交換機(jī)制。隨著預(yù)混操作等新工藝的發(fā)展、跨學(xué)科的興起以及不同領(lǐng)域尖端技術(shù)的結(jié)合，聚乙二醇在生物材料中的發(fā)展與應(yīng)用將得到進(jìn)一步擴(kuò)大和深化。

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Application of Polyethylene Glycol in Bone Cement: a Systematic Review

XIE Honghai1, LIU Hailin2, SHA Shuai2, ZHANG Yin2

(1. Shandong Lutai Environmental Protection and Building Materials Co., Ltd., Yutai, 272350 , Shandong, China; 2. School of Materials Science and Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing, 211816,Jiangsu, China)

Polyethylene glycol (PEG) has many applications in the biomedical and medical fields because of its good solubility and biocompatibility. Bone cement, a widely used bone repair material, is the common name for bone alternative forming agent. This article reviews the development and application of polyethylene glycol in bone cement in recent years. PEG has good applications in many aspects of bone treatment and bone repair, especially in the improvement of bone conductivity, mechanical strength, biocompatibility, etc. Meanwhile, PEG modified bone cement material holds promise in bone wax, 3D molding and self-repair.

Polyethylene glycol; Calcium silicate; bone cement; bone repair

TQ174.75

A

1006-2874(2020)04-0030-06

10.13958/j.cnki.ztcg.2020.04.007

2020?04?15。

2020?04?18。

江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項(xiàng)目(PPZY2015B128)。

張垠，男，教授。

2020?04?15.

2020?04?18.

ZHANG Yin, male, Professor.

2457039803@qq.com