華東療養(yǎng)院放射科(江蘇 無錫 214065)

黃海峽 徐國厚 左 翔 蔣 磊 羅 楊 吳建彬

隨著健康體檢的普及，CT對(duì)肺部微小病變的檢出率明顯提高，其中磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule, GGN)診療受到各界的廣泛關(guān)注[1]。GGN是指在高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)圖像上表現(xiàn)為一種密度低于血管支管束的局灶性結(jié)節(jié)病變，但其內(nèi)支氣管血管束仍可顯示。目前發(fā)現(xiàn)GGN既可是良性病變，如炎癥、水腫或纖維化等；也可是惡性病變的早期活動(dòng)期或進(jìn)展期，并且GGN的惡性率要高于實(shí)性肺結(jié)節(jié)[2]。GGN發(fā)病率高，無明顯的臨床特征，缺乏相應(yīng)的特異性。通過非病理學(xué)的手段鑒別腫瘤相關(guān)GGN是浸潤前還是浸潤性病變存在一定的困難。對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且無手術(shù)禁忌癥的浸潤性病變，手術(shù)或微創(chuàng)治療仍是首選的治療方式。GGN需要根據(jù)具體的影像特征、實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果選擇合適的治療方案。本研究選取了比較容易量化的CT特征和癌胚抗原納入觀察指標(biāo)進(jìn)行比較分析，探討CT聯(lián)合腫瘤指標(biāo)鑒別診斷GGN是浸潤前還是浸潤性病變的臨床價(jià)值，為肺癌的早期診斷和治療提供相應(yīng)的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性搜集自2015年1月至2017年5月間來華東療養(yǎng)院體檢后經(jīng)發(fā)現(xiàn)的在106例腫瘤相關(guān)的GGN患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢出前均無明顯的相關(guān)臨床癥狀；(2)就診前在外院未進(jìn)行任何相關(guān)治療；(3)所有病例均為孤立性病灶；(4)均經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的肺腺癌。在106例GGN中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸潤前病變54例(其中9例AAH，45例AIS)，男12例，女42例，平均年齡(47.22±9.35)歲；浸潤性病變51例(其中24例MIA，27例IAC)，男18例，女33例，(52.76±11.22)歲。體重指數(shù)基本相似(見表1)。本研究經(jīng)過華東療養(yǎng)院倫理委員會(huì)審查許可，所有患者均簽署知情同意書。

表1106例GGN基本計(jì)量資料的結(jié)果(例，%)

1.2 研究方法

1.2.1 CT檢查方法[3]：采用Philips iCT256層螺旋CT檢查。所有受檢者均采取仰臥位，深吸氣后屏氣末進(jìn)行掃描，掃描范圍從肺尖覆蓋至肺底進(jìn)行掃描；未進(jìn)行靶掃描。掃描參數(shù)：管電壓120kV，管電流80～160mAs，螺距1.0，準(zhǔn)直128×0.625，矩陣1024×1024；重建層厚/間隔為1.25mm/0.625mm。所有CT圖像傳至Philips后處理工作站，運(yùn)用多平面重組(MPR)等技術(shù)進(jìn)行處理。)

表2 浸潤前和浸潤性病變的CT征象比較(例，%)

表3 血清CEA濃度值與GGN的分葉征、胸膜凹陷征聯(lián)合診斷結(jié)果

表4 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)浸潤性病變?cè)\斷的靈敏度和特異度

1.2.2 圖像評(píng)價(jià)內(nèi)容[4]：在Philips后處理工作站進(jìn)行重建，在不知病理結(jié)果的情況下由2位高年資診斷醫(yī)師對(duì)病變的薄層CT進(jìn)行獨(dú)立閱片，意見有差異時(shí)經(jīng)協(xié)商會(huì)診達(dá)成一致意見。測(cè)量并記錄相關(guān)的影像特征：①病灶邊緣的分葉征；②病灶周邊胸膜牽拉征。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查[5]：在胸部CT檢查前一天早上7:00空腹采集靜脈血。室溫靜置，凝聚后以3000r/min，離心15min，離心半徑10cm，使用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)，使用儀器為寶迪科技ADVIA廠家生產(chǎn)。由專人按說明書操作。

1.2.4 手術(shù)病理分析：所有患者均采用胸腔鏡或開胸手術(shù)切除。標(biāo)本甲酸固定，所見病灶全部取材，石蠟包埋、制片。常規(guī)采用HE染色，必要時(shí)行免疫組織化學(xué)染色。病理切片由兩名診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資醫(yī)生審閱，意見不統(tǒng)一時(shí)共同商議進(jìn)行。主要標(biāo)準(zhǔn)參照2015年WHO肺癌亞型分類標(biāo) 準(zhǔn)[6]。

(1)不典型腺瘤樣增生(AAH)：病變局限(≤5mm)，增生細(xì)胞為II型肺泡上皮或/和Clara細(xì)胞，呈輕中度不典型增生，增生的細(xì)胞為圓形、立方形或低柱狀，核圓形或卵圓形，細(xì)胞之間有間隙，不互相延續(xù)。

圖1 分葉征、胸膜凹陷征及CEA濃度診斷浸潤性病變價(jià)值的ROC曲線分析

(2)原位腺癌(AIS)：小于3cm局灶性病變，腫瘤細(xì)胞沿著以前存在的肺泡壁生長，無間質(zhì)、血管或胸膜浸潤。肺泡間隔可增寬伴硬化，但是無瘤質(zhì)細(xì)胞浸潤。幾乎所有AIS為非黏液性細(xì)胞，由II型肺泡上皮細(xì)胞或Clara細(xì)胞組成，黏液性細(xì)胞較少。癌細(xì)胞呈高柱狀，細(xì)胞核位于基部，胞漿內(nèi)富含粘液。

(3)微浸潤腺癌(MIA)：腫瘤細(xì)胞明顯沿著肺泡壁生長的孤立性、≤3cm的小腺癌，伴有一個(gè)或多個(gè)小于5mm浸潤灶，多個(gè)浸潤灶以最大直徑用浸潤性病灶為準(zhǔn)。大多數(shù)MIA也可為非粘液性。

(4)浸潤性腺癌(IAC)：浸潤灶的最大徑大于5mm。腫瘤細(xì)胞氣道播散或壞死；腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)有肌纖維母細(xì)胞反應(yīng)；胸膜、血管淋巴管受到侵犯；存在著腺泡型、乳頭型、實(shí)體型和微乳頭型癌的成分。

1.2.5 研究分組：根據(jù)肺腺癌的分類將其分為浸潤前病變(AAH+AIS)和浸潤性病變(MIA+IAC)兩組，比較兩組患者的基本計(jì)量資料、CT影像學(xué)的特征及癌胚抗原的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件包統(tǒng)計(jì)分析，以病理結(jié)果為分組標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)計(jì)量資料(病灶大小、體重指數(shù)及 CEA的平均濃度)采用(±s)表示；對(duì)分類資料的描述，用頻率和構(gòu)成比(n%)來表示；二分類資料(選取分葉征及胸膜凹陷征)的統(tǒng)計(jì)采用χ2檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)選取0.05為顯著水平，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受檢者的特征性曲線(ROC曲線)，尋找最佳閾值，評(píng)估其診斷價(jià)值。

圖2 -3 浸潤前病變：邊緣規(guī)整，無明顯毛刺和胸膜凹陷征。圖3 女，32歲，右肺上葉，pGGN，長徑約6mm，病理：不典型腺瘤樣增生。圖4 女，47歲，左肺上葉，pGGN，長徑約7mm，病理：原位腺癌。圖4-5 浸潤性病變 ：邊緣毛糙，有明顯的毛刺和胸膜凹陷征。圖4 女，47歲，右肺上葉，mGGN，長徑約12mm，病理：微浸潤性腺癌。圖5 男，59歲，左肺下葉，mGGN，長徑約30mm，病理：浸潤性腺癌。

2 結(jié) 果

2.1 基本計(jì)量資料及CT征象對(duì)比結(jié)果在106例GGN中，54例浸潤前GGN出現(xiàn)分葉征12例(22.22%)、胸膜凹陷征6例(11.11%)；51例浸潤性GGN出現(xiàn)分葉征48例(94.12%)、胸膜凹陷征33例(64.71%)；浸潤性病變的陽性率明顯高于浸潤前病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2和圖2。

根據(jù)ROC 曲線分析，其中分葉征的AUC=0.889(95% CI為0.755～1.000，P=0.000)，以其診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別87.6%和72.3%；其中胸膜凹陷征的AUC=0.739(95% CI為0.567～0.910，P=0.016)，以其診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別58.8%和75.8%。見圖1。

2.2 受檢者體內(nèi)癌胚抗原值結(jié)果顯示，浸潤前病變患者的CEA平均濃度值為1.49±0.71 ng/ml，浸潤性病變的患者的CEA平均濃度值為(2.71±1.58)ng/ml；根據(jù)ROC曲線(見圖1)分析，浸潤性病變的AUC=0.745(95% CI為0.583～0.907，P=0.013)，最佳閾值為1.72 ng/ml；其診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別70.6%和66.7%。見表3。

2.3 聯(lián)合診斷GGN的分葉征及胸膜牽拉征和血液腫瘤指標(biāo)CEA對(duì)浸潤性病變?cè)\斷的靈敏度和特異度偏低，考慮兩者聯(lián)合應(yīng)用診斷，其診斷的靈敏度和特異度明顯提高，見表3。其中CEA聯(lián)合分葉征的靈敏度和特異度提高最為明顯，分別為90.7%、81.3%，見表4。

3 討 論

當(dāng)前，肺癌在全球的發(fā)生率和致死率一直居高不下，已成為我國危害最為嚴(yán)重的惡性病變之一。由于肺癌早期臨床癥狀不明顯，容易錯(cuò)過最佳的治療時(shí)間，5年生存率較低[7]。其中肺癌組織學(xué)亞型中最常見的是腺癌，其惡性程度高、預(yù)后差[8]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GGN與早期肺癌有一定的相關(guān)性；其生長速度較慢，屬于一種惰性結(jié)節(jié)，持續(xù)存在的GGN病理上屬于肺腺癌可能比較大[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]，肺腺癌形成需要經(jīng)過一個(gè)漫長的過程，其過程一般由非典型腺瘤樣增生發(fā)展到原位腺癌，再局部肺組織受累的微浸潤腺癌(局部受累＜5mm)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺韵侔?。其在CT影像也會(huì)出現(xiàn)相關(guān)定量指標(biāo)數(shù)據(jù)和影像學(xué)特征的方面變化。

GGN的邊緣的影像特征對(duì)其良惡性的鑒別診斷具有重要價(jià)值。許多研究表明[11]，分葉征、胸膜凹陷征是診斷惡性GGN的重要征象。其中，分葉征是指病灶的表面呈現(xiàn)凹凸不平的波浪狀改變。其形成的機(jī)制是分化程度不同細(xì)胞的生長速度不一樣，被鄰近走行肺間質(zhì)阻擋或被其內(nèi)纖維組織牽拉形成[12]。潘江峰等[13]對(duì)85例純GGN研究發(fā)現(xiàn)，浸潤性肺腺癌出現(xiàn)分葉征的比例約為55.8%，明顯高于浸潤前病變的27.2%，分葉征提示浸潤性肺腺癌的特異性約為81.2%。本研究發(fā)現(xiàn)浸潤性GGN出現(xiàn)分葉征比例(94.12%)明顯高于浸潤前GGN(22.22%)，分葉征診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別87.6%和72.3%。

胸膜凹陷征是受到牽拉的局部胸膜無增厚粘連，此征象主要出現(xiàn)在含有實(shí)性成分的肺腺癌中。其形成主要是由于結(jié)節(jié)本身纖維瘢痕對(duì)胸膜的牽拉或?qū)嵭猿煞忠鸬睦w維組織反應(yīng)所致[14]。因此，浸潤性病變出現(xiàn)胸膜凹陷征的幾率更大。本研究51例浸潤性GGN出現(xiàn)胸膜牽拉征33例(64.71%)，而54例浸潤前GGN僅有6例(11.11%)出現(xiàn)，其診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別58.8%和75.8%。

CEA是一種大分子糖蛋白，主要存在于胚胎胃腸黏膜上皮細(xì)胞與一些惡性腫瘤細(xì)胞表面。以往，把CEA作為早期診斷結(jié)直腸癌的特異性標(biāo)志物，經(jīng)過大量的臨床試驗(yàn)證明[15]，在肺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤的血清中也會(huì)升高。CEA作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，雖然不能作為診斷惡性腫瘤的特異性標(biāo)志物，但廣泛應(yīng)用于惡性病變的鑒別診斷、病情發(fā)展、療效判斷及預(yù)后評(píng)估等方面。左震華等[16]研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌組CEA水平顯著高于正常對(duì)照組，以5.34ug/L為診斷肺腺癌的臨界點(diǎn)，曲線下面積為0.881，其敏感度及特異性分別為97.5% 和84.0%。本研究發(fā)現(xiàn)，以CEA為1.72ng/ml為鑒別診斷的最佳閾值，浸潤性病變的曲線下面積為0.745，診斷浸潤性病變的靈敏度和特異度分別70.6%和66.7%。CEA的濃度對(duì)輔助診斷GGN的性質(zhì)有一定參考價(jià)值，可作為肺腺癌診斷及篩查的腫瘤標(biāo)記物之一，但需結(jié)合其他檢查手段。

分葉征和胸膜牽拉征提供了病變的形態(tài)征象，而CEA則是從血液中提供了病變的以外的信息。因此，要兼顧兩者的靈敏度和敏感度。本研究顯示將兩者聯(lián)合，其診斷浸潤性病變靈敏度和特異度明顯提高，其中CEA聯(lián)合分葉征的靈敏度和特異度最高，分別為90.7%、81.3%。本研究推薦CEA濃度值≥1.72ng/ml與病灶的分葉征聯(lián)合診斷GGN的浸潤性病變，有助于提高臨床診斷的信息，選擇合適的治療方案。

綜上所述，本研究還存有不足之處，樣本量偏少，可能會(huì)導(dǎo)致兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果存在一定偏倚；另外，缺乏縱向動(dòng)態(tài)的對(duì)比研究?？傊ㄟ^術(shù)前影像特征分析聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，可有助于鑒別GGN病變性質(zhì)，為我們的臨床醫(yī)師提供合理化建議，選擇不同的治療方式，避免過度診斷與治療。