李 鵬，呂振波，于 芳

（遼寧石油化工大學石油化工學院，遼寧撫順113001）

含氮化合物作為一種重要的化學物質(zhì)廣泛存在于天然產(chǎn)物中[1]，其中重要的一類便是肼類化合物。這類化合物通常作為制備聚合物的引發(fā)劑、小分子催化劑、藥物和農(nóng)用化學品的前體。隨著各行業(yè)對肼類化合物需求的增多，急需開發(fā)研究更綠色環(huán)保的生產(chǎn)方式。因此，發(fā)展溫和條件下選擇性構(gòu)造C-N 的策略，一直是合成化學家關(guān)注的熱點[2?4]。

比較常見的肼類含氮化合物可作為ɑ?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異惡唑丙酸(AMPA)受體的非競爭性拮抗劑Talampanel[5]，其已被研究用于治療多種疾病，可以作為潛在的抗癲癇藥物。芳基酰肼衍生物[6]在相關(guān)報道中表現(xiàn)出抑制黑色素瘤癌細胞生長的作用。從海洋生物中分離出來的Dinohydrazides A[7]，藥理研究表明該化合物對人體靜脈內(nèi)皮細胞和哺乳動物癌細胞均表現(xiàn)出中度的生長抑制作用，具有潛在的藥物活性。

傳統(tǒng)過渡金屬參與的胺化偶聯(lián)反應有一定的實用性，但在實際應用中往往受到高溫、強氧化劑、酸性或堿性添加劑等苛刻反應條件的限制[8?9]。此外，使用親核胺的過渡金屬介導的胺化僅限于芳胺的合成。經(jīng)過催化反應所得到的胺化產(chǎn)物可以作為構(gòu)建復雜有機分子的前體，因而受到大量學者的關(guān)注。在許多策略中，烷氧基的β?位C-C 斷裂已被證明是活化醇類化合物中C-C 的一條有效的途徑。

近 年C-N 的 合 成 策 略 一 直 在 不 斷 發(fā) 展[10?11]。伴隨著可見光參與催化反應的興起[12?13]，可見光催化為實現(xiàn)各種溫和條件且選擇性較高的以氮原子為中心的自由基反應提供了有力的催化平臺[14]。大多數(shù)可見光的催化反應是一個不斷發(fā)生氧化還原循環(huán)的過程[15]。光誘導電子轉(zhuǎn)移過程（PET）是根據(jù)電子在光催化劑激發(fā)態(tài)和反應物之間的轉(zhuǎn)移方向進行分類的：在氧化淬滅循環(huán)中，催化劑的激發(fā)態(tài)通過向反應混合物中的底物或氧化劑提供電子而被自然淬滅；在還原淬滅循環(huán)中，經(jīng)光照激發(fā)的催化劑通過接受來自體系中的底物或還原劑的電子而被淬滅。隨后光催化劑經(jīng)翻轉(zhuǎn)：包括在氧化循環(huán)中生成的處于氧化態(tài)催化劑的還原和還原循環(huán)中生成還原態(tài)光催化劑的氧化。在其中任何一種情況下，外部需要具有氧化或還原活性的試劑使催化劑再生，從而完成循環(huán)。這些光催化途徑能以可控的方式產(chǎn)生各種氮自由基物種，從而為構(gòu)建多種功能的含氮化合物提供了新型有效的方法[16]。這些氨基自由基用傳統(tǒng)方法難以進行轉(zhuǎn)化。因此產(chǎn)生了許多關(guān)于光催化C-N 合成的報道[17?18]。

最近的研究表明，光催化氧化可以在溫和的反應條件下提高叔醇的β?位C-C 斷裂反應的效率[19]。但是，迄今為止尚未在仲醇的C-C 斷裂及胺化官能化方面取得進展，而仲醇比叔醇更普遍和更容易獲得。因此，特別需要一種方法，通過烷氧基自由基β?位斷裂使醇特別是仲醇的C-C 斷裂，探討胺化官能化的一般性策略。研究設想了一種通用的C-C 活化策略，由簡單的鈰絡合物實現(xiàn)。由于醇具備與金屬中心配位的能力，鈰絡合物可以通過可見光激發(fā)，并被氧化成高價態(tài)的鈰復合物，然后高度氧化的金屬鈰絡合物促進具有挑戰(zhàn)性的醇羥基β?位C-C 的斷裂，從而產(chǎn)生以碳為中心的自由基，產(chǎn)生的自由基中間體與其它含氮化合物相偶聯(lián)，即可獲得重要含氮結(jié)構(gòu)化合物，最終實現(xiàn)環(huán)仲烷醇β?位的胺化官能團化，為C-N 的構(gòu)造提供新的合成策略。該方法易于操作，條件溫和，屬于環(huán)境友好型反應，為C-N 的合成提供了新的方法，符合綠色化學的發(fā)展要求。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

3?羥基環(huán)丁烷羧酸甲酯（CAS：4934?99?0），上海韶遠試劑有限公司（Accela）；偶氮二甲酸二叔丁基酯（DBAD，CAS：870?50?8)，西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司(Aldrich)；三氯化鈰（CeCl3·7H2O,CAS：7790?86?5），梯希愛（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司（TCI）；四丁基氯化銨（TBACl,CAS：1112?67?0），安耐吉化學公司(Energy)；乙腈（CAS：75?05?8），百靈威化學科技公司(J & K)。

采用F?254 的硅膠板進行薄層色譜法(TLC)分析，顯色方式通常有：磷鉬酸顯色劑、紫外燈照射、碘缸熏蒸、堿性高錳酸鉀顯色劑等。

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(型號N?1100)，上海愛朗儀器有限公司。1H?NMR 和13C?NMR 使用德國布魯克公司Bruker 500 型核磁共振儀。核磁分析數(shù)據(jù)：化學位移（δ），多重峰裂分（s= 單峰，d= 雙重峰，t= 三重峰，q=四重峰，m=多重峰），耦合常數(shù)（Hz）。氣相色譜(GC)采用安捷倫7890B 型進行分析檢測。高分辨質(zhì)譜(HRMS) 數(shù)據(jù)通過IonSpec 4.7High ?resolution MS 采集獲得。紫外?可見光吸收實驗所用儀器為Agilent Cary 5000 分光光度計。熒光淬滅實驗用儀器為Fluorolog?3 分光光度計。循環(huán)伏安法用CHI600E 電化學工作站。

1.2 實驗方法

在反應瓶中分別加入3?羥基環(huán)丁烷羧酸甲酯(156 mg,1.20 mmol,3.0 當 量)，DBAD (92 mg,0.40 mmol, 1.0 當 量），CeCl3?7H2O(0.75 mg，2 μmol，0.005 當 量), TBACl(1.1 mg，4 μmol，0.01 當 量) 和MeCN (4 mL)，通入氬氣脫氣10 min，用封口膜將反應瓶密封，然后用90 W 藍色LED 燈(距離光源約5 cm)照射。 將8 mL 反應小瓶用小瓶蓋正下方的Parafilm 包裹，并放置在攪拌板的中心。兩個平行LED 燈（Kessil A 360 W E 系列TUNA 藍色LED）垂直于反應瓶的側(cè)壁放置，使反應瓶可以同樣暴露于LED 燈。在反應過程中，反應瓶上方的夾式風扇始終打開。 注意：頂置風扇是必要的，可以疏散LED 燈產(chǎn)生的熱量并穩(wěn)定反應溫度（低于35 ℃）以獲得重復性結(jié)果。反應結(jié)束后將反應混合物真空濃縮。 粗品通過硅膠色譜法快速純化(質(zhì)量分數(shù)6%~10% 丙酮的己烷溶液)，產(chǎn)物為白色固體(100 mg，產(chǎn) 率69%)。 光催 化的C-N 偶聯(lián)反應 式如式（1）所示。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同溶劑類型對反應的影響

溶劑對反應的影響主要體現(xiàn)在對底物環(huán)狀烷醇的溶解性以及在不同濃度時會影響分子間的碰撞幾率，從而對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響。選擇底物濃度為0.2 mol/L,對常見溶劑進行篩選，結(jié)果見表1。

表1 溶劑種類對反應的影響Table 1 Evaluation of solvents on the reaction

由表1 可知，乙腈對反應體系有良好的促進作用。而二甲基亞砜等其他極性大的溶劑，雖然溶解性較好，但反應后經(jīng)TLC 檢測均無明顯產(chǎn)物生成?？赡茉蚴?，溶劑分子氧上的孤對電子會競爭與金屬的配位，從而使催化劑失活，反應難以完成。而使用乙酸乙酯作為溶劑時雖然有產(chǎn)物生成，但產(chǎn)率較低，推測原因為金屬催化劑難以充分溶解，導致催化效率降低。

2.2 底物濃度對反應的影響

在最佳溶劑乙腈的作用下，不同濃度的底物對反應的影響是不同的，結(jié)果見表2。

表2 底物濃度對反應的影響Table 2 Evaluation of solvent concentration on the reaction

從表2 可以看出，底物醇的濃度由0.02 mol/L增加到0.40 mol/L 的過程中，產(chǎn)品的產(chǎn)率逐漸增加?？烧J為是較高濃度促進了分子間碰撞，使反應更為完全。

2.3 光照對反應的影響

為了驗證此反應途徑是由光照激發(fā)后進行的，對反應體系中關(guān)鍵條件進行控制，設置一系列對照實驗。將對照實驗的結(jié)果與實驗方法所述的結(jié)果進行比較，結(jié)果見表3。

通過表3 的一系列控制實驗表明，對照實驗揭示了鈰催化劑和光的重要性，因為在沒有催化劑或避光的情況下沒有觀察到胺化產(chǎn)物。此外，在沒有光的情況下將反應加熱到50 ℃也沒有產(chǎn)物形成，還發(fā)現(xiàn)反應在痕量水中進行時，反應效率并沒有顯著降低，這種光催化體系可以允許少量水的存在。需要注意的是反應中有大量自由基的生成，所以反應體系在投料時需要一定的除氧操作。以上結(jié)果證明，此反應過程明顯是由光照引發(fā)的。

表3 標準條件的變化對反應的影響Table 3 The effect of changes in standard conditions on the reaction

考察體系是由光照激發(fā)后進行的，并認為體系在避光條件下難以進行。通過保持最優(yōu)條件一致，進行一組平行反應，對該組反應體系在不同光照時間進行監(jiān)測。反應在有光照射和無光照射條件下交替進行，并在每次光源變化時，停止一個反應體系進行產(chǎn)率檢測，然后將所得產(chǎn)率與開關(guān)燈實驗反應的時間作圖，結(jié)果見圖1。

圖1 開關(guān)燈實驗Fig.1 Light/dark experiments

由圖1 可見，當體系在光照范圍時，經(jīng)過GC 定標后確定體系是有產(chǎn)物生成且產(chǎn)率是穩(wěn)步上升的。當關(guān)閉光源時，體系產(chǎn)率不再發(fā)生變化。通過開關(guān)燈實驗可以證明：反應體系是需要光源來促進反應，直到原料消耗完全為止。

2.4 紫外/可見光吸收光譜與熒光發(fā)射光譜

整個光化學的過程是通過分子吸收光子開始的，當分子吸收到適當能量的光照射，分子達到電子激發(fā)態(tài)。與電子有關(guān)的吸收光譜通常在紫外/可見光譜區(qū)，可通過紫外/可見分光光度計測量。在不同波段光源的照射下，測量體系的吸收和發(fā)射光譜，從而更好地了解體系的性質(zhì)。體系的紫外/可見光吸收光譜見圖2。由圖2 可見，對于配制好的鈰?醇復合物(ABS CeCl3）波長在300~400 nm 僅表現(xiàn)出較弱的吸收。與之形成對比的是，四價鈰鹽的加入使體系波長在300~470 nm 產(chǎn)生較強且寬的吸收峰，說明體系中四價鈰起到主要作用。反應中所使用的市售LED 光源波長在400~500 nm，與體系的吸收波段有重疊，說明采用常用的光源可催化該反應的進行。另測量混合物的熒光發(fā)射光譜，發(fā)現(xiàn)體系波長在408 nm 處被光照激發(fā)時，觀察到一個以460 nm 為中心的發(fā)射帶，發(fā)射壽命為16 ns?？梢哉J為在藍光區(qū)域的吸收增強是由氯離子所誘導的，可以促使更有效的光激發(fā)，從而產(chǎn)生催化效果。

圖2 紫外吸收與熒光發(fā)射光譜Fig.2 UV absorption and fluorescence emission spectroscopy

2.5 Stet?Vomer 熒光淬滅實驗

在紫外吸收光譜實驗中，了解到體系的光譜性質(zhì)，繼續(xù)在波長408 nm 下光照激發(fā)所含CeCl3氯化物?醇絡合物體系，使用Fluorolog?3 發(fā)光光譜儀記錄體系經(jīng)照射后的熒光發(fā)射強度，并在467 nm 處收集體系逐漸淬滅時的光照強度。實驗中，將0.05 mol/L 的CeCl3氯化物?醇絡合物加入MeCN 溶液中，在螺旋蓋石英比色皿中加入適量的DBAD。用氬氣流對樣品脫氣10 min 后，收集樣品的發(fā)射光譜數(shù)據(jù)。以初始溶液測得熒光發(fā)射強度I0和加入不同濃度的DBAD 后的熒光發(fā)射強度I相比較，最終得到了一條淬滅直線，結(jié)果見圖3。

2.6 反應機理

根據(jù)測得的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)及文獻資料，推測可能的反應機理(見圖4）。

由圖4 可見，首先金屬鈰與醇羥基在溶液中進行配位，然后氯化鈰/醇絡合物2?1 經(jīng)LED 藍光波段的光照射，將產(chǎn)生光激發(fā)態(tài)絡合物2?2，經(jīng)光照激發(fā)的CeIII絡合物隨后將與以氮為中心的自由基中間體2?5 進行單電子轉(zhuǎn)移以產(chǎn)生CeIV中間體和產(chǎn)物2?3,考慮到此時CeIV較強的氧化性質(zhì)，預計它可以有效促進具有挑戰(zhàn)性的環(huán)仲烷醇氧β?位的C-C 斷裂過程，從而產(chǎn)生以碳為中心的自由基和CeIII配位的羰基2?4。 以碳為中心的自由基因其自身的高反應性，很容易被DBAD 所捕獲，其中的N-N 雙鍵打開后與碳自由基相偶聯(lián)，形成了以氮為中心的自由基中間體2?5，然后與下一輪循環(huán)中生成的2?2 進行SET 還原，最后經(jīng)過氫原子轉(zhuǎn)移生成產(chǎn)物2?6，完成整個催化循環(huán)過程。

圖3 Stern?Volmer 淬滅實驗Fig.3 Stern?Volmer quenching studies

圖4 偶聯(lián)反應的機理Fig.4 Proposed mechanism of coupling reaction

2.7 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)物是白色固體，1H?NMR(500 MHz，CDCl3)，δ=5.88(m, 1H,-OH), 4.47~4.27(m, 1H,-CH),3.70~3.68(m, 3H, -CH3), 3.10~3.09(m, 1H, -CH), 2.96~2.79(m, 1H,-CH), 2.19~2.12(m, 1H,-CH), 1.80~1.78(m, 1H, -CH), 1.48~1.46(m,18H, -CH3)。13C ? NMR(125 MHz, CDCl3)，δ=173.1、155.2、81.5、75.3、73.8、51.9、47.0、45.1、34.6、34.1、31.7、31.5、28.2、28.1；HRMS(ESI+): C16H28?N2O7Na+ [M+Na]+的 計 算 值383.178 9，實 測 值383.177 7。

3 結(jié) 論

以可見光催化為核心，設計了利用可見光催化的C-C 斷裂與胺化的合成策略，進行了一系列的實驗條件篩選，對體系所需要的溶劑、底物濃度等必要條件進行考察，獲得最優(yōu)反應條件。通過市售的LED 光源，在少量金屬鈰催化劑及添加劑的作用下，常溫即可實現(xiàn)C-N 的合成，并實現(xiàn)了六氫噠嗪化合物的合成。進一步豐富了可見光催化的胺化反應，為復雜含氮化合物的制備提供了新的合成方法。