張琛啟，胡美玲，孫紅斌，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

癲癇是腦部神經(jīng)元異常、同步化放電引起反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)疾病之一，在高收入國(guó)家，發(fā)病率介于每年(40～70)/100000，而在低收入國(guó)家，發(fā)病率可達(dá)每年120/100000[1]。我國(guó)西部癲癇患者的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示約33.4%合并焦慮癥，52.6%患有抑郁癥，同時(shí)其生活質(zhì)量也明顯降低[2]。SSRIs雖已被認(rèn)可為焦慮抑郁癥的一線用藥，但由于其起效緩慢，引起性功能障礙等副作用，甚至可短暫的增加焦慮癥狀，因此在臨床實(shí)踐中的接受度已降低[3]。枸櫞酸坦度螺酮為5-HT1a受體激動(dòng)劑通過(guò)與5-HT1a受體相互作用而產(chǎn)生抗焦慮抑郁療效[4，5]。舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃素及刺五加組成的中藥，其抗氧化能力具有良好的抗焦慮抑郁作用[6]。本試驗(yàn)通過(guò)比較兩種藥物的療效、安全性和生活質(zhì)量而為癲癇患者提供更有效的臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年1月四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及癲癇中心的癲癇伴發(fā)焦慮抑郁患者共86例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲，性別不限；②患者的臨床表現(xiàn)、腦電圖改變均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟ILAE制定的2017年版癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行癲癇分類；③兩組患者抗癲癇藥物維持不變。④各由1名專業(yè)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和精神科醫(yī)師根據(jù)《國(guó)際疾病分類》第10版(ICD-10)的抑郁癥及焦慮癥的相關(guān)診斷要點(diǎn)進(jìn)行診斷后，完成相關(guān)量表且C-NDDIE評(píng)分>12分，GAD-7評(píng)分>6分；排除標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇持續(xù)狀態(tài)或非癇性發(fā)作；②重度抑郁患者或有自殺傾向者；③既往有抑郁焦慮、精神病病史及家族史、嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或正在接受治療者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤近2周內(nèi)有服用抗抑郁焦慮相關(guān)藥物或?qū)Ρ狙芯渴褂玫膬煞N干預(yù)藥物過(guò)敏者。通過(guò)簡(jiǎn)單隨機(jī)法分成A組45例和B組41例，失訪、脫落各1例(均為B組)，脫落患者因意外懷孕而被排除。完成全程試驗(yàn)共84例(其中A組45例，B組39例)。兩組患者的性別、年齡、癲癇總病程、干預(yù)前發(fā)作頻率、發(fā)作類型、使用AEDS和用藥前抑郁評(píng)分(C-NDDIE)、焦慮評(píng)分(GAD-7)等一般情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。入組的癲癇患者均簽署知情同意書，且本研究經(jīng)四川省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

表1 兩組患者基本資料比較

1.2 方法兩組在接受原用抗癲癇藥物不變情況下分別添加枸櫞酸坦度螺酮膠囊(律康；H20052328；四川科瑞德制藥股份有限公司；5 mg/顆；干預(yù)劑量：10 mg bid Po)與舒肝解郁膠囊(舒肝解郁膠囊；Z20174037；四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司；0.36 g/顆；干預(yù)劑量：0.72 g bid Po)，治療周期為12周。

1.3 評(píng)估工具①抑郁篩查量表NDDI-E，當(dāng)臨界值>12時(shí)，提示該癲癇患者共病抑郁[7]。②GAD-7量表適宜癲癇伴焦慮患者的篩選工具，共有7個(gè)項(xiàng)目，當(dāng)分?jǐn)?shù)>6分時(shí)，提示該癲癇患者共病焦慮情緒[8]。③癲癇患者生活質(zhì)量評(píng)分量表QOLIE 31[9]，包含31個(gè)問(wèn)題項(xiàng)目，包括有1個(gè)總體條目及7個(gè)方面，用于全面快速評(píng)估癲癇患者健康相關(guān)的有效工具，其生活質(zhì)量高低與量表分?jǐn)?shù)成正相關(guān)。

1.3 觀察項(xiàng)目①分別于干預(yù)前及干預(yù)后4、8、12周行C-NDDIE，GAD-7評(píng)分并進(jìn)行記錄；②分別記錄入組前3個(gè)月(基線期)及治療后4、8、12周癲癇發(fā)作次數(shù)，評(píng)估癲癇發(fā)作頻率[10]。③干預(yù)前及干預(yù)后12周行生活質(zhì)量評(píng)分并記錄。④觀察生命體征情況、有無(wú)主訴不適及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等。⑤干預(yù)前及干預(yù)后12周行血常規(guī)及肝腎功等有關(guān)檢驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)及重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癲癇發(fā)作頻率的比較干預(yù)第12周末，兩組患者癲癇發(fā)作頻率均較干預(yù)前明顯下降(P<0.05)，治療后兩組間發(fā)作頻率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者用藥前后癲癇發(fā)作頻率比較 (次/月)

2.2 兩組抗抑郁/焦慮情況比較治療后兩組患者的C-NDDIE、GAD-7分?jǐn)?shù)均較用藥前有明顯下降 (P<0.05)；組間比較顯示在治療8 w末，A組GAD-7評(píng)分低于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；B組在治療8 w及12 w末，C-NDDIE評(píng)分低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后C-NDDIE 及GAD-7評(píng)分比較 (分)

2.3 兩組癲癇患者生活質(zhì)量比較治療12 w后，兩組患者的總體生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)較前明顯升高，其中A組在總體生活質(zhì)量、情緒、精力/疲乏、擔(dān)心發(fā)作、社會(huì)功能方面較前明顯改善(P<0.01)；B組在總體生活質(zhì)量、情緒、精力/疲乏、認(rèn)知功能、藥物副作用、社會(huì)功能等均較前明顯改善(P<0.01)，見(jiàn)表4。治療12 w后A組在擔(dān)心發(fā)作改善方面優(yōu)于B組，而B(niǎo)組在精力/疲乏方面優(yōu)于A組，認(rèn)知功能方面明顯優(yōu)于A組(P<0.01)，其余各方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5。

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量得分比較 (分)

表5 兩組治療12 w后生活質(zhì)量差值比較 (分)

2.4 兩組藥物相關(guān)副作用A組患者中有2例患者(4.4%)出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中1例患者在服藥1個(gè)月左右時(shí)有嗜睡表現(xiàn)，另外1例患者則于服藥2個(gè)月左右時(shí)出現(xiàn)了輕微惡心、嘔吐等有關(guān)的胃腸道反應(yīng)；B組1例(2.4%)患者在服藥1個(gè)月時(shí)出現(xiàn)心慌不適，但以上3例患者均未進(jìn)行干預(yù)而自行減輕或耐受。

3 討論

本研究表明，枸櫞酸坦度螺酮與舒肝解郁膠囊治療癲癇共病焦慮抑郁患者有顯著療效和良好安全性。枸櫞酸坦度螺酮對(duì)患者的焦慮情緒改善起效明顯快于舒肝解郁膠囊，而舒肝解郁膠囊對(duì)于共病患者抑郁的改善作用，則要優(yōu)于枸櫞酸坦度螺酮。此外，兩組藥物對(duì)癲癇發(fā)作頻率的改善具有正性作用，猜測(cè)其作用原因一方面可能與增加了中樞5-HT等單胺能遞質(zhì)的作用而降低了神經(jīng)元的異常放電率有關(guān)。另一方面，改善患者的抑郁焦慮等情緒能更好地控制癲癇的發(fā)作。

坦度螺酮能高特異性的選擇激動(dòng)5-HT1a受體，一方面通過(guò)抑制蛋白磷酸化顯示其抗焦慮作用；另一方面通過(guò)釋放Gβγ亞基來(lái)激活G蛋白-門控的內(nèi)向整流鉀(GIRK)通道，使靶神經(jīng)元超級(jí)化并最終抑制神經(jīng)元活性[4]。在抗抑郁方面，5-HT系統(tǒng)的功能障礙，如5-HT剝奪，已被廣泛接受在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。能同時(shí)激動(dòng)突觸前、突觸后的 5-HT1a，能使 5-HT 神經(jīng)遞質(zhì)功能增強(qiáng)，而使得起效迅速。同時(shí)長(zhǎng)期的坦度螺酮治療亦可抑制海馬神經(jīng)發(fā)生而具有抗抑郁作用[5]。

舒肝解郁膠囊，一方面通過(guò)貫葉金絲桃素對(duì)單胺氧化酶的抑制產(chǎn)生抗抑郁作用，同時(shí)聯(lián)合刺五加來(lái)提高突觸間隙間內(nèi)DA、5-HT等遞質(zhì)水平而產(chǎn)生更好的抗抑郁效果。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種重要蛋白質(zhì)因子，其濃度的降低可能會(huì)引起抑郁焦慮情緒以及認(rèn)知功能下降[11]。Miyazaki等[12]表明，刺五加可以增加海馬BDNF信號(hào)傳導(dǎo)和通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能而能產(chǎn)生抗抑郁焦慮療效。國(guó)外的一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)于輕度至中度抑郁癥患者，貫葉金絲桃素與SSRIs相比具有相當(dāng)?shù)寞熜Ъ鞍踩訹13]。同時(shí)Ganji等[14]將金絲桃素作用于有焦慮情緒的小鼠，同時(shí)測(cè)試血漿中生化參數(shù)和氧化應(yīng)激生物標(biāo)記物水平，結(jié)果提示其抗焦慮作用與其強(qiáng)抗氧化性質(zhì)可能有關(guān)。

有關(guān)癲癇患者的生活質(zhì)量的負(fù)面因素，主要來(lái)自于癲癇突然或頻繁發(fā)作、疾病本身造成的自身恥辱感以及缺少社會(huì)的支持等[15]。而對(duì)癲癇伴情緒障礙患者來(lái)說(shuō)，生活質(zhì)量的高低往往是由精力/疲乏和情緒兩項(xiàng)所決定[16]。在本研究中，影響患者生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)高低的主要是擔(dān)心發(fā)作、擔(dān)心藥物副作用，以及對(duì)認(rèn)知功能的影響。治療后，兩組生活質(zhì)量較治療前均有明顯改善。兩組間比較，其中在精力/疲乏、認(rèn)知改善方面B組明顯優(yōu)于A組；而在擔(dān)心發(fā)作方面，A組更優(yōu)于B組。A組在擔(dān)心發(fā)作方面的改善可能與其快速的抗焦慮作用有關(guān)；而認(rèn)知功能的改善可能與貫葉金絲桃素不僅能使5-HT1a受體的表達(dá)上調(diào)，另一個(gè)作用則是通過(guò)阻斷GABA3的結(jié)合降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，從而增強(qiáng)患者的長(zhǎng)期記憶并進(jìn)行鞏固[17]。Huang等[18]表示，舒肝解郁膠囊中的另一種有效成分刺五加，在緩解疲勞、增強(qiáng)記憶以及提高認(rèn)知功能方面有改善作用，這些作用是可能是通過(guò)激活膽堿酯酶或增強(qiáng)膽堿的再利用來(lái)促進(jìn)海馬神經(jīng)元中乙酰膽堿的合成。由此表明舒肝解郁膠囊在對(duì)患者的認(rèn)知功能及精力/疲乏等方面的明顯改善作用。

枸櫞酸坦度螺酮對(duì)于焦慮情緒改善起效快于舒肝解郁膠囊的原因可能因?yàn)槠渫瑫r(shí)作用于多條信號(hào)途徑，一方面激活GIRK通道使鉀離子外流使靶神經(jīng)元超極化從而抑制神經(jīng)元放電，另一方面，使腺苷酸環(huán)化酶失活以抑制cAMP-PKA級(jí)聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生抗焦慮作用。由于突觸后5-HT1A受體主要位于邊緣區(qū)域，因此，枸櫞酸坦多螺酮可以通過(guò)抑制海馬和杏仁核的活性等減輕焦慮[4，19]。兩種藥物均能顯著改善癲癇伴發(fā)情緒障礙患者的抑郁焦慮及提高患者生活質(zhì)量水平，兩者相比，舒肝解郁膠囊在對(duì)認(rèn)知功能以及精力/疲乏的改善方面有明顯優(yōu)勢(shì)，而在擔(dān)心發(fā)作方面的改善坦度螺酮?jiǎng)t優(yōu)于舒肝解郁膠囊。因此，建議對(duì)于伴有認(rèn)知功能下降的癲癇共病焦慮抑郁患者，首選舒肝解郁膠囊；而對(duì)于以焦慮癥為主要癥狀的癲癇共病情緒障礙患者，枸櫞酸坦度螺酮的療效可能會(huì)更優(yōu)于舒肝解郁膠囊。