朱醫(yī)高，李軍，逄越，李慶偉

綜 述

七鰓鰻：生物進化和疾病研究的重要模式動物

朱醫(yī)高1,2，李軍1,2，逄越1,2，李慶偉1,2

1. 遼寧師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，大連 116081 2. 遼寧師范大學(xué)七鰓鰻研究中心，大連 116081

七鰓鰻是現(xiàn)存的無頜類脊椎動物代表之一，距今已有5億多年的歷史，素有“活化石”之稱。古老的七鰓鰻?wèi){借獨特的功能特征和進化地位吸引了眾多學(xué)者的注意：在免疫系統(tǒng)方面，七鰓鰻具有不同于有頜類脊椎動物的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)和免疫分子；基于進化地位，七鰓鰻作為一種重要的發(fā)育進化模式動物可以解析脊椎動物進化保守性和衍生的特點，七鰓鰻大腦皮層為哺乳動物大腦皮層的進化提供藍(lán)圖; 在疾病研究中，七鰓鰻作為脊髓損傷功能再生和膽道閉鎖病理模型取得了階段性成果。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)報道，詳細(xì)介紹了七鰓鰻的免疫分子、發(fā)育進化以及生理結(jié)構(gòu)的研究進展，以期為深入開展七鰓鰻在動物遺傳發(fā)育和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究產(chǎn)生積極地推動作用。

七鰓鰻；生命周期；免疫分子；進化；疾病模型

七鰓鰻(lamprey)又稱八目鰻、七星子，是現(xiàn)存的無頜類脊椎動物之一[1]，按照動物分類學(xué)隸屬于脊椎動物亞門、圓口綱、七鰓鰻目、七鰓鰻科，該屬動物全世界共有10屬44種[2]。其中有8屬分布于北半球，包括七鰓鰻屬()、海七鰓鰻屬()、里海七鰓鰻屬()、魚吸鰻屬()、叉牙七鰓鰻屬()、雙齒七鰓鰻屬()、楔齒七鰓鰻屬()和四齒七鰓鰻屬()；南半球僅存2屬，囊口七鰓鰻屬()與袋七鰓鰻屬()[3]。在我國有3種七鰓鰻：日本七鰓鰻() (圖1A)、東北七鰓鰻() (圖1B)和雷氏七鰓鰻() (圖1C)。日本七鰓鰻體型較大，主要分布于黑龍江水系；雷氏七鰓鰻體型較小，分布于黑龍江、松花江及嫩江；東北七鰓鰻體型介于雷氏七鰓鰻和日本七鰓鰻之間，分布于我國遼河流域、鴨綠江等地區(qū)。七鰓鰻頭部前端有一個圓形漏斗狀的口漏斗(buccal funnel) (圖1，a~c)，內(nèi)面有表皮形成的角質(zhì)齒，這些角質(zhì)齒齒式是七鰓鰻分類的重要形態(tài)學(xué)特征。

七鰓鰻生命周期分為3個階段：幼體、變態(tài)期和成體。幼體七鰓鰻目盲、無齒，主要通過濾食浮游生物為食，在淡水中生長4~6年后遷徙到海洋中，經(jīng)歷變態(tài)發(fā)育過程出現(xiàn)了具有真正視覺功能的眼睛、吸盤逐漸形成、體長增加、背鰭增大[4]。此外，變態(tài)期間七鰓鰻體內(nèi)器官發(fā)生了重要變化——膽管逐漸消失[5]，這一變化使七鰓鰻成為唯一的在發(fā)育過程中膽管能夠自發(fā)消失的脊椎動物。變態(tài)期的七鰓鰻在海洋中生長2~3年發(fā)育為成體七鰓鰻，此后七鰓鰻通過吸盤吸附于魚體吸食血肉而生存。因此七鰓鰻是一種半寄生生物(并非所有的七鰓鰻都是半寄生生物，有23~26種七鰓鰻終生非寄生性生存)。為了適應(yīng)不同區(qū)域的水域環(huán)境，七鰓鰻體內(nèi)形成了一個滲透調(diào)節(jié)策略，無論處于淡水還是海水中其血液Cl-離子濃度都能夠保持相對平衡[6]。七鰓鰻在整個生命周期中只產(chǎn)一次卵，性成熟后會遷徙到淡水區(qū)域產(chǎn)卵，產(chǎn)卵后在2~3周內(nèi)死亡[7]。七鰓鰻的繁殖與其發(fā)達的嗅覺系統(tǒng)密不可分，研究發(fā)現(xiàn)在海洋中雄性七鰓鰻產(chǎn)生的精胺能夠吸引性成熟的雌性七鰓鰻與其交配[8]。生活在溪流中的幼體七鰓鰻能夠釋放出微量的多組分甾族信息素吸引成體七鰓鰻到此處產(chǎn)卵，已有研究證實極低濃度(低于1 pmoL/L)的該化合物就能夠吸引成體七鰓鰻[9]，這一生物學(xué)特征為研究化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)信號傳遞提供了很好的研究模型。七鰓鰻獨特的生活方式、形態(tài)、功能及生理結(jié)構(gòu)特點逐漸引起科學(xué)家的研究興趣。早期研究主要涉及比較解剖學(xué)和脊椎動物的進化研究，七鰓鰻具有許多脊椎動物最原始的特征如神經(jīng)嵴、基板、分節(jié)的腦、成對的感覺器官和咽，研究其結(jié)構(gòu)和發(fā)育機制有助于了解脊椎動物的原始特征及進化歷程[10]。

圖1 中國3種七鰓鰻

A：日本七鰓鰻；B：東北七鰓鰻；C：雷氏七鰓鰻。a：日本七鰓鰻口漏斗；b：東北七鰓鰻口漏斗；c：雷氏七鰓鰻口漏斗。比例尺為1 cm。

最近10年國內(nèi)外關(guān)于七鰓鰻的研究報道顯著增多[11~20]，這與七鰓鰻具有獨特的適應(yīng)性免疫分子和獨特的功能相關(guān)。研究表明，七鰓鰻適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不同于有頜類脊椎動物，七鰓鰻不含有T細(xì)胞受體(T cell receptors, TCRs)、B細(xì)胞受體(B cell receptors, BCRs) 和主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而是基于免疫分子——可變淋巴受體(variable lymphocyte receptors, VLRs)為基礎(chǔ)形成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識別抗原[21]，七鰓鰻免疫系統(tǒng)揭示了脊椎動物免疫系統(tǒng)的原始特征。從進化角度，七鰓鰻是研究脊椎動物進化重要模式動物。Fain[22]最新研究指出七鰓鰻視網(wǎng)膜感光器的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制與其他脊椎動物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制極為相似，表明脊椎動物將光信號轉(zhuǎn)化為電信號的基本機制在古老的七鰓鰻中就已經(jīng)存在，而與七鰓鰻親緣關(guān)系最近的盲鰻(hagfish)不具有真正意義的視覺系統(tǒng)，其眼睛已退化，因此七鰓鰻視覺系統(tǒng)的研究對揭示脊椎動物視覺功能進化具有重要意義。此外，由于七鰓鰻基因組含有高度重復(fù)序列且富含鳥嘌呤和胞嘧啶，對后期基因組裝帶來較大的挑戰(zhàn)。近年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展，已獲得了七鰓鰻全基因組數(shù)據(jù)[23]，促進了對七鰓鰻的深入解析，傳統(tǒng)生物學(xué)無法解釋的現(xiàn)象借助基因組學(xué)能夠得到很好的闡明[24]。在疾病模型研究領(lǐng)域，七鰓鰻在脊髓損傷后表現(xiàn)出強大的再生修復(fù)能力，短期內(nèi)能夠恢復(fù)正常運動，因此作為脊髓損傷模型被廣泛研究[25]；此外，七鰓鰻在生長發(fā)育中膽管會自發(fā)消失能夠模擬新生兒膽道閉鎖癥狀[26]。鑒于七鰓鰻的重要地位及作用，本文主要從獨特的免疫分子、生物進化以及在疾病模型研究等方面對七鰓鰻進行了詳細(xì)介紹，希望以此為契機推動我國七鰓鰻研究的發(fā)展。

1 七鰓鰻擁有獨特的免疫分子

1.1 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的哨兵——可變淋巴受體

七鰓鰻作為最原始的脊椎動物不具有胸腺、脾臟和骨髓等免疫器官，缺失有頜類脊椎動物適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成成分——TCRs、BCRs和MHC分子。七鰓鰻腸溝、前腎和神經(jīng)軸體組織中存在大量的類淋巴細(xì)胞[27]，病原菌感染七鰓鰻后能夠產(chǎn)生強烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)[28,29]，研究發(fā)現(xiàn)識別病原菌入侵的分子是VLRs[21,30]。成熟的VLRs 基本結(jié)構(gòu)是由胚系基因隨機插入富含亮氨酸的重復(fù)序列(leucine- rich repeats, LRRs)而形成，通過LRRs模塊的插入能夠使七鰓鰻胚系基因形成超過1014種VLRs，其多樣性足以應(yīng)對外界多變的抗原[31]。成熟基因組裝是通過胞嘧啶脫氨酶1和2調(diào)控基因轉(zhuǎn)換機制完成，該過程不同于有頜類脊椎動物免疫球蛋白(immunoglobulins, Ig)通過Variable()、Diverse()和Joining()基因片段重排介導(dǎo)的高度多樣性Ig和TCRs的產(chǎn)生[32~34]。

VLRs包括3種形式，即VLRA、VLRB和VLRC。VLRA和VLRC以跨膜蛋白的形式存在于細(xì)胞表面，主要在七鰓鰻咽和腸道上皮細(xì)胞中表達[28]；VLRB屬于分泌型蛋白質(zhì)，主要分布在七鰓鰻造血組織和腎臟區(qū)域[35]。分泌型VLRB是由4~5個二聚體通過二硫鍵連接而成的五聚體，它們分別具有8~10個抗原結(jié)合位點，在形態(tài)學(xué)上與高等哺乳動物IgM存在高度相似性[36]。有報道證實在七鰓鰻中表達VLRA+和VLRB+類淋巴細(xì)胞分別等同于有頜類脊椎動物的T淋巴和B淋巴細(xì)胞[37]。七鰓鰻VLRs能夠產(chǎn)生與哺乳動物免疫系統(tǒng)相匹敵的免疫受體多樣性，這一特征奠定了七鰓鰻在脊椎動物適應(yīng)性免疫起源及進化中的重要地位[38,39]。此外，由于七鰓鰻與其他哺乳動物親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，VLRs能夠突破因哺乳動物免疫耐受而不能產(chǎn)生Ig的限制，可以識別更廣泛的抗原表位。因此，對VLRs功能的研究在免疫性疾病的治療上具有廣闊的應(yīng)用前景。

1.2 抗腫瘤活性的免疫蛋白

固有免疫在抵御外來病原體入侵中發(fā)揮重要的作用，其可以維持宿主免疫反應(yīng)和保護感染組織間的平衡，該過程必須被精細(xì)識別與調(diào)控。研究表明，固有免疫識別及調(diào)控主要通過一系列胚系編碼的模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)來識別病原微生物表達的保守的病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern, PAMP)，然后再清除病原體[40,41]。本課題組首次報道七鰓鰻血清對病原菌具有特異性的殺傷作用，并證實這一殺傷過程需要VLR、C3和C1q的參與[42]；隨后，本課題組又相繼報道了七鰓鰻血清及神經(jīng)軸體細(xì)胞分泌液具有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[43,44]，并且通過吸附層析及陰離子交換層析等蛋白純化方法并結(jié)合質(zhì)譜分析從七鰓鰻神經(jīng)軸體組織的分泌液中分離鑒定一種新型免疫蛋白，命名為七鰓鰻免疫蛋白(lamprey immune protein, LIP)，重組LIP蛋白不但能夠特異性識別腫瘤細(xì)胞而且對其具有強烈的殺傷作用，而同等劑量下對正常細(xì)胞沒有作用[45]。HeLa細(xì)胞中過表達基因引起腫瘤細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶、活性氧爆發(fā)、激發(fā)信號通路并能夠破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)[46]；進一步研究發(fā)現(xiàn)LIP蛋白與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合靶點位于細(xì)胞膜的脂筏中，與N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(Neu5Gc)的N-糖鏈存在相互作用；晶體結(jié)構(gòu)解析表明LIP蛋白質(zhì)在N端含有Jacalin-like凝集素結(jié)構(gòu)域，C端含有氣單胞菌溶素結(jié)構(gòu)域[47]。此外，基因組數(shù)據(jù)顯示基因在七鰓鰻中表達豐富并且高度同源序列多達數(shù)十條。這些結(jié)果表明LIP蛋白是一種重要的免疫蛋白，在七鰓鰻免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。七鰓鰻依賴LIP蛋白識別并殺傷外來病原體的途徑不同于高等脊椎動物固有免疫防御機制，該途徑為進一步探索LIP蛋白在無頜類脊椎動物固有免疫防御中的作用機制提供了新的線索。

2 七鰓鰻在動物進化研究領(lǐng)域的重要地位

2.1 七鰓鰻基因組是研究分子進化的寶庫

七鰓鰻基因組為研究脊椎動物的起源和現(xiàn)存生物基因組的進化事件提供了重要的資源。2013年科學(xué)家首次對海七鰓鰻進行了全基因組測序[23]，這一里程碑事件對揭示七鰓鰻基因組學(xué)和動物基因進化具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，七鰓鰻在胚胎發(fā)育中經(jīng)歷了大規(guī)模的程序化基因組重排和體細(xì)胞基因丟失，基因丟失作為永久性沉默機制阻止了特殊的基因在體細(xì)胞中表達[48,49]。2017年，海七鰓鰻生殖細(xì)胞基因組測序完成，該項研究為丟失基因的進化及其功能研究奠定了基礎(chǔ)[50]。七鰓鰻的基因組數(shù)據(jù)表明其擁有諸多不同于其他脊椎動物和無脊椎動物的基因特征，這表明七鰓鰻的該部分特征是獨立進化形成的。大多數(shù)脊椎動物的血紅蛋白為四聚體，而七鰓鰻只存在單鏈血紅蛋白[51]。同樣，生化研究表明七鰓鰻的凝血機制比高等脊椎動物簡單且僅存在外源性凝血系統(tǒng)[52]。通過分析七鰓鰻全基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其缺少編碼凝血因子VIII和IX的基因，這兩個基因?qū)Ω叩燃棺祫游锏膬?nèi)源性凝血系統(tǒng)至關(guān)重要[53]；研究還發(fā)現(xiàn)七鰓鰻存在兩個凝血因子X和3個凝血因子VII[54]，這些結(jié)果表明在低等脊椎動物七鰓鰻中還沒有進化出執(zhí)行內(nèi)源性凝血功能的基因，在動物進化中這些相關(guān)基因最開始出現(xiàn)于較為高等的有頜類脊椎動物中。另外，在有頜類脊椎動物中成對附肢(魚的胸鰭和腹鰭，四足動物的前肢和后肢)的出現(xiàn)是一個重大的進化事件，因為它們的出現(xiàn)可以做更多形式的運動和完成更復(fù)雜的行為。七鰓鰻存在背鰭和尾鰭，但缺少成對的偶鰭，在鰭和附肢的發(fā)育過程中(sonic hedgehog)基因的表達必不可少[55~57]；已有研究證明肢體特異性表達基因是由一個遠(yuǎn)程順式增強子調(diào)控，通過對七鰓鰻基因組數(shù)據(jù)進行分析，沒有檢測到基因特異性調(diào)節(jié)元件，表明該調(diào)節(jié)元件是在有頜類脊椎動物中形成的，同時表明七鰓鰻可能具有不同的調(diào)控方式。七鰓鰻基因組對研究基因的進化具有極為重要的作用，本課題組借助雷氏七鰓鰻基因組數(shù)據(jù)庫鑒定了7個腫瘤壞死因子受體(tumour necrosis factor receptors, TNFRs)成員，研究表明TNFRs成員的功能結(jié)構(gòu)域在七鰓鰻中已基本形成并且在脊椎動物進化過程中高度保守，部分死亡受體成員TNFR10B、11B和21死亡結(jié)構(gòu)域最早形成于硬骨魚類[58]。由此可見，利用七鰓鰻基因組數(shù)據(jù)為研究物種進化的遺傳基礎(chǔ)提供了新思路，同時也說明七鰓鰻作為模式動物對研究脊椎動物基因的起源與進化關(guān)系具有重要作用。

2.2 七鰓鰻可作為哺乳動物大腦皮層進化研究的模型

七鰓鰻是脊椎動物比較進化研究的模型[59]，其已具有脊椎動物腦的基本結(jié)構(gòu)，包含端腦(大腦)、間腦、中腦、小腦和延腦5部分。脊椎動物端腦表面覆有一層灰質(zhì)稱為大腦皮層，主要由神經(jīng)元的胞體構(gòu)成。早期研究將七鰓鰻大腦皮層分為外側(cè)大腦皮層和由丘腦和神經(jīng)元的纖維束組成的內(nèi)側(cè)大腦皮層[60]。哺乳動物大腦皮層主要由新皮層和古皮層(僅占10%)組成[61]，前者由外向內(nèi)依次為分子層、外顆粒層、外錐體細(xì)胞層、內(nèi)顆粒層、內(nèi)錐體細(xì)胞層和多形細(xì)胞層[62]。新皮層按照功能被劃分為不同的感覺區(qū)域，包括運動區(qū)、視覺區(qū)和軀體感覺區(qū)[63]。

哺乳動物的腦前額葉包含可引起眼睛和身體不同部位運動的區(qū)域，該區(qū)域的運動功能主要與大腦皮層的傳出連接功能相關(guān)[64]。七鰓鰻大腦皮層投射神經(jīng)元靶向腦干運動中樞和基底神經(jīng)節(jié)亞核，具有明顯的樹突并延伸至外分子層從而具有像哺乳類和鳥類投射神經(jīng)元錐體狀特征。對七鰓鰻外側(cè)大腦皮層的中心至末端部分進行微刺激能夠引起眼、軀干、口腔運動，表明七鰓鰻大腦皮層和哺乳動物大腦皮層在傳出功能連接和運動行為控制方面有明顯的相似性[65]，脊椎動物大腦皮層基本投射模式已經(jīng)在古老的七鰓鰻大腦皮層中形成且在進化過程中未發(fā)生明顯變化。在此基礎(chǔ)上，Suryanarayana等[63]對七鰓鰻大腦皮層視覺區(qū)和軀體感覺區(qū)進行了功能探究，在七鰓鰻視網(wǎng)膜不同位置進行電刺激引起視網(wǎng)膜皮層映射，證實七鰓鰻外側(cè)大腦皮層中存在一個明顯的視覺區(qū)域，七鰓鰻形成的視覺通路與哺乳動物的外側(cè)膝狀體傳遞到主要視覺區(qū)域相類似；同時該研究指出七鰓鰻感覺信息是通過感覺三叉神經(jīng)核和背柱核通過丘索通路傳遞到丘腦和大腦皮層，類似于哺乳動物。這些結(jié)果表明七鰓鰻大腦皮層在運動控制、軀體感覺和視覺方面已經(jīng)進化出與哺乳動物相似的區(qū)域。2017年Suryanarayana等[66]對七鰓鰻外側(cè)大腦皮層的結(jié)構(gòu)進一步研究，明確指出七鰓鰻外側(cè)大腦皮層存在具有1個分子層和2個內(nèi)部細(xì)胞層的3層結(jié)構(gòu)，最內(nèi)層含有高密度的伽馬氨基丁酸能(γ-aminobutyric acid-ergic, GABAergic)[67]和幾乎等量的谷氨酸能細(xì)胞，外側(cè)細(xì)胞層含谷氨酸能細(xì)胞數(shù)量更多，與爬行動物相似[68]；整體統(tǒng)計，七鰓鰻大腦皮層有22%的細(xì)胞屬于GABAergic細(xì)胞，該比例接近哺乳動物大腦皮層GABAergic細(xì)胞[69]。綜上所述，七鰓鰻可作為哺乳動物大腦皮層進化研究的模型。

3 七鰓鰻在病理模型及疾病研究中的重要作用

3.1 在脊髓損傷功能再生研究領(lǐng)域的作用

脊髓屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，在生物體內(nèi)發(fā)揮關(guān)鍵作用，其與周圍神經(jīng)相連能夠?qū)碜陨嫌紊窠?jīng)系統(tǒng)中的信息傳遞至肌肉和器官從而完成各種生命活動[70]。高等哺乳動物脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)能夠造成SCI位點以下感覺和自主神經(jīng)功能永久性的喪失，導(dǎo)致運動和感覺功能障礙，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力較低，這種損傷是不可逆轉(zhuǎn)的[71]。與高等哺乳動物不同的是，七鰓鰻在脊髓完全橫斷8周后其功能會自行恢復(fù)并能正常的運動，這是由于七鰓鰻在SCI后大約50%的網(wǎng)狀脊髓軸突會再生，同時脊髓回路及功能會得到重組和恢復(fù)[25]。

研究發(fā)現(xiàn)七鰓鰻SCI后在網(wǎng)狀脊髓神經(jīng)元軸突周圍積聚了大量伽馬氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)，GABA的積累與相應(yīng)神經(jīng)元的高生存能力之間存在顯著的相關(guān)性，推測GABA在七鰓鰻SCI后可能具有神經(jīng)保護或促再生因子的作用[72]。此外，對功能恢復(fù)過程中的七鰓鰻脊髓和大腦進行RNA測序，發(fā)現(xiàn)軸突導(dǎo)向基因、細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因以及增殖相關(guān)基因隨著損傷后時間不同呈現(xiàn)差異表達，大約有3%的基因?qū)儆赪nt信號通路，表明Wnt信號通路在七鰓鰻脊髓功能恢復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，阻斷Wnt信號通路后抑制了七鰓鰻功能恢復(fù)[73]。Romaus-Sanjurjo等[74]指出內(nèi)源性GABA可以促進七鰓鰻SCI后下行神經(jīng)元的存活和軸突再生，使用GABA和巴氯芬(GABA-β受體激動劑)處理可以抑制七鰓鰻網(wǎng)狀脊髓神經(jīng)元caspase的激活并促進軸突再生；此外，經(jīng)反義寡核苷酸處理，內(nèi)源性GABA通過激活七鰓鰻SCI后下行神經(jīng)元中表達的GABA-β受體，起到促再生因子的作用[74]。牛磺酸作為一種含硫的非蛋白質(zhì)氨基酸在腦組織中發(fā)揮重要的功能，對腦部創(chuàng)傷有修復(fù)作用。最近一項研究在探究?；撬嵴{(diào)節(jié)七鰓鰻SCI后軸突再生的作用時，發(fā)現(xiàn)使用?；撬崽幚砟軌虼龠M七鰓鰻軸突的再生[75]，該研究為哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)損傷后促進軸突再生提供了一種新的方法，利用七鰓鰻作為脊髓損傷功能再生研究模型可為脊髓損傷患者新療法的開發(fā)提供借鑒。

3.2 在膽道閉鎖疾病領(lǐng)域中的作用

七鰓鰻是研究膽道閉鎖疾病的最佳模式生物。膽道閉鎖是一種伴有炎癥、硬化性的嬰幼兒膽管疾病，該病持續(xù)發(fā)展能夠引起肝內(nèi)外膽管出現(xiàn)阻塞導(dǎo)致膽汁淤積最終發(fā)生肝功能衰竭，是小兒外科領(lǐng)域中最重要的消化外科疾病之一，在出生嬰兒中發(fā)病率達到1∶8000~1∶14000，亞洲報道的病例最多。目前最有效的治療方法是早期進行肝移植手術(shù)。七鰓鰻在從幼體向寄生生活的成體變態(tài)發(fā)育過程中能夠自發(fā)的逐步失去整個膽道系統(tǒng)，首先肝外膽管和膽囊先退化掉，然后肝內(nèi)膽管逐漸消失[76]，這種生理現(xiàn)象可類比人類膽道閉鎖疾病[26]。最新證據(jù)表明轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor β, TGF-β)、Hedgehog、絲裂原激活蛋白激酶和Wnt信號通路參與了七鰓鰻膽管和膽囊退化，實驗證明抑制TGF-β信號通路能夠延緩膽管和膽囊退化[77]。

七鰓鰻作為研究膽道閉鎖的動物模型具有其他模式動物無法取代的優(yōu)勢。在小鼠()中通過結(jié)扎或者切除膽管來建造膽道閉鎖模型不能很好的反映人類膽道閉鎖癥狀，另外對動物的選擇以及實驗操作要求較高，最終的結(jié)果并不理想。七鰓鰻的肝臟與哺乳動物的肝臟具有相似的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)[78]，七鰓鰻無需通過注射藥物或者經(jīng)過特殊處理來建造模型，在發(fā)育過程中能夠自發(fā)形成膽道閉鎖癥狀。研究表明，七鰓鰻在變態(tài)發(fā)育的起始肝細(xì)胞中伴有炎癥發(fā)生，細(xì)胞外間隙以及在膽管周圍能夠檢測到大量的纖維化和壞死細(xì)胞，同時伴隨著巨噬細(xì)胞增加以清除纖維化和壞死的細(xì)胞碎片[79]。在人類的膽道疾病中也觀察到膽管損傷與巨噬細(xì)胞存在著相關(guān)性。有研究指出患有原發(fā)性硬化性膽管炎患者的肝臟中能夠持續(xù)性激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致釋放TGF-γ，引起炎癥和肝組織纖維化[80]。七鰓鰻能夠通過特殊的信號機制來清除纖維化，若能夠通過七鰓鰻模型確定激活巨噬細(xì)胞清除纖維化而不是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生慢性炎癥和纖維化的細(xì)胞因子，將有助于治療人類膽道閉鎖及相關(guān)肝臟疾病。

3.3 在治療人類肥胖疾病方面的作用

哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織，前者主要由成熟的白色脂肪細(xì)胞組成,包含單個大的脂滴和一個居于細(xì)胞邊緣的細(xì)胞核，能夠以甘油三酯的形式儲存多余的能量，在高能量需求時甘油三酯轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸釋放到血液系統(tǒng)中供使用[81]；棕色脂肪組織在形態(tài)上不同于白色脂肪組織，包含多個微小的脂滴和一個位于中央的細(xì)胞核以及大量的線粒體[82]。與白色脂肪組織不同，棕色脂肪組織是體內(nèi)產(chǎn)生熱量的主要器官，也是一個內(nèi)分泌器官，分泌信號因子，激活脂肪和碳水化合物的代謝，此過程主要依賴于解偶聯(lián)蛋白1 (uncoupling protein-1, UCP1)的活性。UCP1是位于棕色脂肪細(xì)胞線粒體內(nèi)膜的一種跨膜蛋白，在棕色脂肪組織中高表達且是棕色脂肪細(xì)胞的標(biāo)記分子，能夠允許質(zhì)子重復(fù)進入線粒體從而消除驅(qū)動ATP合成的電化學(xué)梯度，最終以熱的形式釋放出大量的化學(xué)能[83]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在雄性成體海七鰓鰻的背鰭前緣脂肪組織能夠產(chǎn)生大量的熱量、富含不飽和脂肪酸、含有多腔的脂肪細(xì)胞并富含線粒體；轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)表明該區(qū)域基因同七鰓鰻鰓組織和肌肉組織相比較參與脂肪細(xì)胞分化的基因上調(diào)而參與氧化磷酸化偶聯(lián)ATP合成的基因下調(diào)，眾多跡象表明該區(qū)域存在棕色脂肪細(xì)胞[84]。此外，本課題組在日本七鰓鰻腦中也發(fā)現(xiàn)了棕色脂肪細(xì)胞的存在并通過基因克隆技術(shù)克隆出日本七鰓鰻和基因。棕色脂肪細(xì)胞能夠快速氧化自身儲存的脂肪產(chǎn)生熱量、增加代謝率[85]。研究表明棕色脂肪組織的活性與人類肥胖存在負(fù)相關(guān)性[86,87]，瘦人(健康者)體內(nèi)的棕色脂肪組織含量及其活性是肥胖者的四倍[88]，同時肥胖者更容易產(chǎn)生并發(fā)癥如II型糖尿病、心血管疾病[89]。目前棕色脂肪組織的適應(yīng)性產(chǎn)熱機制已經(jīng)成為研究肥胖疾病的焦點[90]。結(jié)合七鰓鰻棕色脂肪組織的分布和特點，七鰓鰻為進一步研究和應(yīng)用棕色脂肪在人類減肥及其并發(fā)癥的治療方面有著很好的參考意義。

4 結(jié)語與展望

七鰓鰻作為最古老的脊椎動物迄今已有5億多年的歷史[91]，在漫長的進化歷程中與其同時期的物種絕大多數(shù)都已滅絕，而現(xiàn)存的七鰓鰻作為“活化石”記載著脊椎動物起源的整個過程，從溯源研究人類和其他高等哺乳動物的遺傳和進化方面，七鰓鰻有著不可替代的作用。這種不可替代性主要表現(xiàn)以下幾個方面：(1)基因組保持脊椎動物最原始的特點，對研究起源和進化有著獨一無二的作用；(2)在生理結(jié)構(gòu)方面，七鰓鰻適應(yīng)環(huán)境的特點至今沒有揭曉，這些特征的研究對于人類防御病原體的侵入有著另辟蹊徑的啟示；(3)新的基因和未知蛋白的重要生理功能為該研究領(lǐng)域蒙上一層神秘的面紗，這些重要功能的蛋白是人類新藥開發(fā)的寶庫。此外，七鰓鰻在疾病模型研究中有明顯的優(yōu)勢，成體七鰓鰻膽管消失但是它們?nèi)绾吻宄趔w內(nèi)的膽鹽并且不會發(fā)生肝硬化或者肝功能衰竭，這一獨特的機制希望在不久的將來能夠得到精確解析，為人類膽道閉鎖及其相關(guān)的肝臟疾病的治療提供借鑒；七鰓鰻具有強大的功能再生能力，脊髓橫斷后在短期內(nèi)能夠恢復(fù)正常的運動，這種罕見的功能特點對治療脊髓損傷的病人具有重要的參考價值；根據(jù)LIP蛋白對腫瘤細(xì)胞的特異性識別和殺傷特點可作為人類癌癥的診斷分子及靶向治療癌癥的藥物。七鰓鰻作為地球上最古老和神秘的生物之一，值得更多的學(xué)者去探索其奧秘。最近，本課題組完成了世界首個雷氏七鰓鰻基因定位于染色體水平的基因組測序，為進一步推動七鰓鰻的分子生物學(xué)研究起到積極的作用，同時也期待與國內(nèi)外的同行攜手將七鰓鰻的研究全方位地深入開展，更好地造福于人類的生命健康事業(yè)。

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Lamprey: an important animal model of evolution and disease research

Yigao Zhu1,2, Jun Li1,2, Yue Pang1,2, Qingwei Li1,2

Lamprey is one representative of the extant jawless vertebrates, known as “l(fā)iving fossils”, with a history of more than 500 million years. The ancient lamprey has attracted the attention of many scholars due to its unique functional characteristics and evolutionary status. In terms of immune system, the lamprey has adaptive immune system and immune molecules different from those of jawed vertebrates. Based on the evolutionary status, lamprey is an important developmental and evolutionary animal model for analyses of evolutionary conservation and derivative characteristics of vertebrates. Lamprey pallium provides an evolutionary blueprint for mammalian cerebral cortex. In disease research, lamprey has provided various results as a pathological model of spinal cord injury and biliary atresia. In this review, the life cycle, immune molecules, developmental evolution and physiological structure of lamprey are presented in details in reference with relevant reports from China and abroad. We believe that in-depth studies of lamprey could promote an effective outcome(s) in the research on genetics of animal development and biomedicine.

lampreys; life cycle; immune molecules; evolution; disease models

2020-02-20;

2020-06-28

國家自然科學(xué)基金項目(編號：31772884 )，遼寧省海洋與漁業(yè)廳科研項目(編號：201805)，大連市科技創(chuàng)新基金項目(編號：2018J12SN079 )和遼寧省科技項目(編號：2019-MS-218)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.31772884), the Project of Department of Ocean and Fisheries of Liaoning Province (No. 201805), the Science and Technology Innovation Fund Research Project of Dalian City (No. 2018J12SN079), and the Program of Science and Technology of Liaoning Province (No.2019-MS-218)]

朱醫(yī)高，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：微生物學(xué)。E-mail: 18865387336@163.com

李軍，博士，研究員，研究方向：細(xì)胞遺傳學(xué)。E-mail: lj_nwafu@163.com

朱醫(yī)高和李軍同為第一作者。

逄越，博士，教授，研究方向：分子免疫進化。E-mail: pangyue01@163.com

李慶偉，博士，教授，研究方向：細(xì)胞遺傳學(xué)。E-mail: liqw@263.net

10.16288/j.yczz.20-045

2020/8/18 14:12:55

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20200818.1147.002.html

(責(zé)任編委: 于黎)