宋明強(qiáng) 王海靜

山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，威海 264200

促甲狀腺激素(TSH)正?；蛟龈咝图谞钕俟δ芸哼M(jìn)癥(甲亢)在臨床上較為少見，它通常源于3種不同的原因：原位TSH分泌垂體瘤、異位TSH分泌垂體瘤和甲狀腺激素抵抗綜合征。2009年以來筆者先后收治了以上3種不同原因?qū)е碌募卓翰±F(xiàn)基于代表3種不同病因類型所致的TSH正?；蛟龈咝图卓翰±推湓\斷與鑒別診斷過程進(jìn)行如下匯總與分析。

1 病例介紹

病例1：原位TSH分泌垂體瘤(TSH-secreting pituitary adenomas in situ, STSH-oma)，男，61歲。因多汗、心悸、體力困乏3年余，于2018年7月26日就診山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院。首診檢查：血清FT3>30(正常3.5～6.5) pmol/L，F(xiàn)T471.22(正常9～19.04)pmol/L, TSH 0.121(正常0.49～4.91) mIU/L，診斷為甲亢，始用甲巰咪唑10 mg,tid，po治療。初始治療3個月后，F(xiàn)T3、FT4降至正常，TSH 3.213 mIU/L。但在藥物規(guī)律減量過程中出現(xiàn)甲狀腺激素水平再度升高。患者抱怨其治療效果不如周圍其他甲亢患者。筆者發(fā)現(xiàn)患者在2015—2018年幾乎每月1次共43次的甲狀腺功能檢查數(shù)據(jù)中，在高甲狀腺激素狀態(tài)下TSH均未得到充分抑制，多數(shù)呈現(xiàn)正?；蛟龈?。即使在甲狀腺激素水平嚴(yán)重升高時依然如此。而在依次分布于4年中的5次前后間隔均為5～7個月的血清FT3和FT4均正常的甲狀腺功能數(shù)據(jù)中，對應(yīng)的血清TSH測定值依次為3.21、8.06、8.49、10.57和13.09 mIU/L，即在抗甲狀腺藥物使FT3和FT4降至正常時，隨時間推移，TSH呈現(xiàn)進(jìn)行性升高。病后無鼻塞、頭疼及突眼，視力正常。家族中無甲亢患者。查體：脈搏89次/min, 血壓 140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體型消瘦，皮膚多汗。無突眼，甲狀腺無明顯腫大。雙肺正常，心率89次/min，節(jié)律整齊，無雜音。腹部及四肢未見異常。血常規(guī)、肝、腎功能、電解質(zhì)及血脂正常。甲狀腺功能及相關(guān)抗體：FT312.47 pmol/L、FT435.35 pmol/L、TSH 4.676 mIU/L，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)正常；性激素6項及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)正常。神經(jīng)元特異性烯醇化物(NSE)16.8(正常0～17) μg/L。生長抑素抑制試驗(yàn)：24 h抑制率為80.67%。門診鼻內(nèi)窺鏡檢查：鼻咽部未見異常；甲狀腺超聲：甲狀腺大小及形態(tài)正常，右葉下極背側(cè)可見7.5 cm×8.3 cm×5.9 cm與6.5 cm×6.3 cm×5.1 mm兩個等回聲結(jié)節(jié)，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則。垂體MRI：鞍區(qū)占位，見圖1中 Case1-A和Case1-B。術(shù)前診斷：原位TSH分泌垂體瘤?；颊哂谛g(shù)前采用奧曲肽100 μg, q 8 h，ih進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前TSH降至0.663 mIU/L，F(xiàn)T39.14 pmol/L，F(xiàn)T429.59 pmol/L。手術(shù)采用經(jīng)鼻蝶垂體瘤切除術(shù)。瘤體病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)：腫瘤體積2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，組織呈灰紅色，細(xì)胞豐富，增生活躍。免疫組化顯示：TSH(+)、催乳素部分(+)、ACTH(-)、P53(﹤25+)、Ki(3%+)。術(shù)后次日TSH正常(0.663 mIU/L)，F(xiàn)T311.53 pmol/L，F(xiàn)T444.88 pmol/L，仍處較高水平。術(shù)后11日FT3、FT4降至正常，TSH 0.093 mIU/L。術(shù)后5個月隨訪：TSH 0.708 mIU/L，F(xiàn)T34.80 pmol/L，F(xiàn)T418.15 pmol/L，完全正常。診斷：STSH-oma。

病例2：異位TSH分泌垂體瘤(ectopic TSH-secreting pituitary adenoma,ETSH-oma)，男，41歲。 因多汗、心悸、消瘦兩個月于半年前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，體檢發(fā)現(xiàn)有心房纖顫。甲狀腺功能檢測：血清FT324.08(2.8～7.1)pmol/L、FT475.73(12～22) pmol/L、TSH 7.26 (0.27～4.20) mIU/L，診斷為甲亢伴發(fā)心房纖顫。給予丙基硫氧嘧啶300 mg/d持續(xù)強(qiáng)化治療，并口服心得安或心律平，1個月后心臟轉(zhuǎn)為竇性心律，半年后FT311.54 pmol/L、FT427.09 pmol/L、TSH 14.08 mIU/L。提示甲狀腺激素水平并未恢復(fù)正常，且TSH進(jìn)一步升高。2009年9月轉(zhuǎn)診山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院?；颊邿o突眼，甲狀腺Ⅱ°腫大，觸診無結(jié)節(jié)感，質(zhì)地中等。肺部正常，心率100次/min，心音強(qiáng)弱不等，心律絕對不齊。腹部檢查未見異常。肢體近端肌群無萎縮，雙手平舉輕度震顫。實(shí)驗(yàn)室檢查：FT314.30 pmol/L、FT429.86 pmol/L、TSH 5.72 mIU/L；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)<30%，甲狀腺微粒體抗體(TMAb)<15%，生長激素 0.7(<5.0) μg/L，催乳素14.9(4.1～18.4) μg/L，NSE 22.31(<16.3 μg/L)。善寧抑制試驗(yàn)提示：TSH可被抑制到基礎(chǔ)值的30.8%，促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 興奮試驗(yàn)：TSH不被興奮 (TSH較基礎(chǔ)值增加<2 mIU/L)(TRH由上海利珠東豐生物科技有限公司提供)。垂體MRI平掃蝶鞍區(qū)未見異常。頭顱CT見于鼻咽頂部正中可見一分葉狀軟組織密度影，向鼻咽部氣道突出，病灶呈不均勻強(qiáng)化，最大橫截面積約1.9 cm×1.7 cm，邊界清楚，見圖1中Case2-A和Case2-B。ECT顯示甲狀腺攝锝功能增強(qiáng)。綜合分析考慮異位TSH分泌垂體瘤。2009年11月20日以“鼻咽部腫物(可疑異位TSH分泌瘤？)”在威海市立醫(yī)院耳鼻喉科行鼻中隔及鼻咽部區(qū)域腫物切除術(shù)。病理報告：鼻咽頂部垂體腺瘤，浸潤性，累及骨組織。鏡檢：瘤組織位于鼻黏膜(假復(fù)層柱狀纖毛上皮)下，無包膜，組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞彌漫分布，在黏膜及纖維組織間浸潤性生長，瘤組織呈彌漫實(shí)性團(tuán)塊及竇隙狀排列。細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，多數(shù)呈圓形、多角形，部分呈梭形，胞漿較豐富，并見微細(xì)顆粒，有的胞漿透明，核圓形及卵圓形，部分偏位，染色質(zhì)纖細(xì)，可見核仁。腫瘤細(xì)胞免疫組化示：TSH(+)、生長激素弱(+)。電鏡檢查：細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見散在分布電子致密顆粒，顆粒直徑約0.1～0.2 μm，圓形，無被膜，局部成簇分布。患者術(shù)前甲狀腺功能FT316.07 pmol/L，F(xiàn)T430.28 pmol/L，TSH 6.39 mIU/L。術(shù)后次日FT34.85 pmol/L，F(xiàn)T413.54 pmol/L，TSH 1.86 mIU/L，甲狀腺激素和TSH濃度均恢復(fù)正常。隨訪9年未見復(fù)發(fā)。

病例3：甲狀腺激素抵抗綜合征(thyroid hormone resistance syndrome，RTH)，男，47歲，甲狀腺腫大伴心悸、多汗與乏力7年就診山東大學(xué)附屬威海市立醫(yī)院，7年前曾因心房纖顫和心絞痛于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)患有高脂血癥，冠狀動脈CT顯示前降支重度狹窄而給予冠狀動脈支架植入術(shù)。術(shù)后心絞痛緩解，心房纖顫持續(xù)。轉(zhuǎn)診北京阜外醫(yī)院發(fā)現(xiàn)患者血清FT3、FT4嚴(yán)重升高，證實(shí)存在甲亢。始用甲巰咪唑治療，持續(xù)治療1年余，病情依舊時輕時重，反復(fù)無常。尤其在活動及飲酒后癥狀明顯加重。自訴每在服用甲巰咪唑后，TSH水平升高明顯，多次復(fù)查FT3、 FT4，均處升高狀態(tài)，甲巰脒唑足量強(qiáng)化治療也很難降至正常。平時無怕冷和便秘癥狀?；颊咦杂鬃⒁饬Σ灰准校嬎懔Φ拖?、數(shù)學(xué)成績較差。家族史：其父身材偏矮小(身高155 cm), 自訴容易困乏，反應(yīng)相對遲緩，上學(xué)數(shù)學(xué)成績差?；颊呱砀撸?68 cm，體重74 kg，體重指數(shù)：26.21 kg/m2。血壓125/82 mmHg，眼球無突出，甲狀腺Ⅱ°腫大，質(zhì)軟，無結(jié)節(jié)感，甲狀腺血管雜音(—)，雙肺正常，心率90次/min，節(jié)律不齊，心音強(qiáng)弱不一，無雜音。腹檢正常。雙手無震顫，下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：谷草轉(zhuǎn)氨酶35.2(正常0～33)U/L、血尿酸481(正常102～416)μmol/L、甘油三酯3.35 (0～2.30)mmol/L、總膽固醇6.49(正常3.10～5.20)mmol/L、NSE 6.0(正常<16.3) μg/L、催乳素 6.00(正常5.18～26.53)μg/L、生長激素2.35(0.16～26.00)mIU/L。生長抑素抑制試驗(yàn)：被抑制率為54.34%。甲狀腺超聲：雙側(cè)甲狀腺體積增大，形態(tài)飽滿，無結(jié)節(jié)，血流正常。甲狀腺99mTc-O4顯像：攝锝功能增強(qiáng)。頭顱CT(平掃+增強(qiáng))：鼻咽部和垂體未見占位性病變未見異常。因心臟支架未做垂體MRI檢查。心臟彩超示節(jié)段性的室壁運(yùn)動異常、左房增大、二尖瓣少量返流、心率失常。雙耳電測聽：正常。家族成員篩查：父親FT3、FT4輕中度增高，TSH 1.58 mIU/L?；颊呒捌溆H屬基因檢測發(fā)現(xiàn)其本人與父親均為甲狀腺激素受體(TR)β基因第10外顯子的第453位密碼子存在點(diǎn)突變(雜合子突變)，密碼子由CCT突變?yōu)锳CT，編碼的氨基酸由脯氨酸變?yōu)樘K氨酸(P453T)，見圖1中Case-3。

2 討論

本文報道的3例TSH正?；蛟龈咝图卓翰±髯栽诓∫?qū)W上均屬少見。其發(fā)病機(jī)制互有差異或不同，各自可分別代表一個類型。但3例具有共同的臨床表現(xiàn)，均以高甲狀腺激素水平引起的高代謝癥候群而就診，因此三者需要病因?qū)W鑒別。病例1和2除外因瘤體發(fā)生部位不同所致的占位效應(yīng)不同以外，其垂體瘤產(chǎn)生的激素過多效應(yīng)基本相同。病例3未見原位和異位垂體占位，家族史陽性，其父親同為“正常TSH型甲亢”表現(xiàn)，經(jīng)基因定位證實(shí)為患者及父親均為TRβ基因突變所致的RTH。筆者于2014年就“TSH正?；蛟龈咝图卓骸碧岢鲞^診斷與鑒別診斷流程[1]。近5年來，隨著3種類型的病例報道數(shù)量逐漸增加和診斷經(jīng)驗(yàn)的積累，原鑒別診斷流程顯現(xiàn)出一定的缺陷，為此，筆者對其重新做了調(diào)整，見圖2。

STSH-oma指原發(fā)于鞍內(nèi)垂體的TSH分泌垂體瘤，它是臨床上TSH正?；蛟龈咝图卓旱南喈?dāng)少見的原因之一，有報道僅占所有垂體瘤的0.5%～3.0%[2]。1960年由Jailer和Holub[3]首次描述，1981年施法興[4]在國內(nèi)率先報道。最近范曉靜等[5]研究顯示，我國在1981至2017年共有153例資料較為完整的TSH分泌垂體瘤被報道。該疾病的主要診斷依據(jù)有：(1)高甲狀腺激素水平的同時，TSH不能被增高的甲狀腺激素充分抑制。(2)鞍內(nèi)垂體影像(CT或MRI)可見微腺瘤或大腺瘤。(3)垂體瘤切除后甲狀腺激素水平和TSH可相繼恢復(fù)正常。腫瘤免疫組化TSH陽性可進(jìn)一步確定瘤體的性質(zhì)。病例1從起病到確診經(jīng)歷了近4年時間，導(dǎo)致延誤診斷的原因可能是源于初診時TSH呈現(xiàn)部分抑制，抗甲狀腺藥物治療有效，對醫(yī)生造成了誤導(dǎo)。值得臨床醫(yī)師反省的則是該例即使初診FT3、FT4嚴(yán)重升高時，TSH并沒有被充分抑制，包括在以后的多次檢測中均顯示TSH的受抑制率與FT3、FT4增高的程度不成比例，甚至高于正常。有報告顯示，原發(fā)性甲亢患者應(yīng)用第3代TSH檢測試劑盒測得的TSH值往往<0.01 mIU/L[6]。該例另一重要的特征是，在近4年病程中有5次間隔時間均為5～7個月的甲狀腺功能檢測數(shù)據(jù)均表現(xiàn)為游離甲狀腺激素水平正常(甲巰咪唑強(qiáng)化治療下)，而TSH確隨時間推移呈現(xiàn)逐年或逐月升高(由3.21 mIU/L升高至13.09 mIU/L)趨勢。這些特征可由垂體TSH分泌瘤的漸進(jìn)性增大得到合理的解釋。

ETSH-oma是指發(fā)生于蝶鞍之外并與鞍內(nèi)垂體缺乏任何聯(lián)系的TSH分泌垂體瘤。該患者除因瘤體發(fā)生于鼻咽部，就診時出現(xiàn)鼻塞癥狀之外，其他臨床表現(xiàn)如同STSH-oma。但相對于STSH-oma的發(fā)病更為罕見。1996年Cooper等對ETSH-oma進(jìn)行了首次描述，截止到2018年12月31日，筆者從英、中文數(shù)據(jù)庫中僅檢索到8例(包括筆者的病例)有功能的ETSH-oma[7-14]。其中7例瘤體發(fā)生于鼻咽部，僅1例發(fā)生于另外的部位鞍上區(qū)，這正是該類型接診時往往有鼻塞癥狀的原因。

RTH是由于靶器官對甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而引起的一種臨床綜合征。該文所報病例經(jīng)家系調(diào)查和基因測序證實(shí)為TRβ基因突變所致的RTH[6]?；颊呒捌涓赣H均為受累者，其基因突變位點(diǎn)為TRβ基因第10號外顯子(點(diǎn)突變)：c.1357C>A(p.Pro453Thr)見圖3中Case-3。SRTH臨床上同樣非常少見，1967年Refetoff等[15]最先報道，也稱Refetoff綜合征，患病率大約為1/50 000～1/40 000[16-17]。該疾病臨床上大體可分為3個類型[18-19]：(1)全身性型(generalized resistance to thyroid hormone，GRTH)，患者全身組織對甲狀腺激素抵抗基本一致，臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥或正常而缺乏甲亢表現(xiàn)。(2)選擇性垂體型(selective pituitary resistance to thyroid hormone，PRTH)，患者下丘腦和中樞組織對甲狀腺激素的敏感性低于外周組織，所以可有不同程度的甲亢癥狀。(3)選擇性外周型(peripheral tissue resistance to thyroid hormone，Per-RTH)，為外周組織或細(xì)胞對甲狀腺激素產(chǎn)生抵抗，患者臨床表現(xiàn)為明顯的甲狀腺功能減退癥癥狀和體征，血循環(huán)中FT3、FT4和TSH均可正常或升高。而本研究病例卻表現(xiàn)為選擇性垂體與外周抵抗的混合存在，既有垂體的抵抗，TSH不能按比例地受到抑制，同時外周脂代謝方面也表現(xiàn)出明顯抵抗，呈現(xiàn)長期的高膽固醇血癥，使患者很早就出現(xiàn)了冠狀動脈狹窄和心肌缺血的表現(xiàn)。

STSH-oma和ETSH-oma因分別存在原位或異位垂體占位，只要能夠想到，確診過程并不復(fù)雜，借助于垂體和顱腦MRI或CT檢查，常能很快發(fā)現(xiàn)病灶的部位。而SRTH有時診斷則相對復(fù)雜，尤其在合并TSH分泌垂體瘤時更是如此，二者合并存在的患者，在手術(shù)切除垂體瘤后會依然存在甲狀腺激素抵抗，其血清FT3、FT4水平仍然會高于正常[20]。3例中SRTH患者發(fā)病到確診所經(jīng)歷的時間最長，達(dá)84個月。SRTH確診最直接的方法是通過基因診斷，絕大多數(shù)RTH是常染色體顯性遺傳的家族性疾病。研究顯示85%的RTH主要由TRβ基因突變所致，突變的TRβ和T3的親和力大大降低并干擾正常TRɑ和TRβ的功能。但因患者TRβ基因缺陷的嚴(yán)重程度及各靶器官對甲狀腺激素的依賴性和反應(yīng)性常常不同，導(dǎo)致了該疾病的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性。而且并非所有患者都能檢測到TRβ基因的突變。非TRβ基因突變型原因可占15%左右，這部分病例常常會使診斷難以確立。因此尚需要借助于其他診斷措施以補(bǔ)充作為以上3類疾病的鑒別診斷依據(jù)：(1)性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)測定：該蛋白是體內(nèi)一種結(jié)合性激素甾體球蛋白，生理情況下，其在肝臟合成，可受甲狀腺激素、雌二醇對其促進(jìn)合成的作用調(diào)控。在RTH患者中，由于存在甲狀腺激素抵抗，在甲狀腺激素升高的情況下，依然不能使血中SHGB水平明顯升高。(2)血清NSE測定：NSE是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿標(biāo)志物，幾乎在所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，且與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)[21]。本研究中的STSH-oma和ETSH-oma患者血清NSE水平分別處于正常值的高限和高于正常，此與垂體瘤的存在相一致。而SRTH患者測定值正常。(3)功能試驗(yàn)的應(yīng)用：理論上TRH興奮試驗(yàn)和T3抑制試驗(yàn)是較為理想的鑒別試驗(yàn)。TSH分泌垂體瘤多數(shù)不被TRH興奮，而RTH則易被興奮。實(shí)踐中雖然存在試驗(yàn)結(jié)果的個體差異[22]，但在范曉靜等[5]匯總的研究報告中顯示，22例TSH瘤患者的TRH興奮試驗(yàn)中有21例表現(xiàn)為無反應(yīng)或僅為低弱反應(yīng)，其特異性是高的。但TRH藥品問題尚未解決[23]，多數(shù)醫(yī)院難能將其列為常規(guī)檢查。T3抑制試驗(yàn)僅上海瑞金醫(yī)院在國內(nèi)最先報了具體的試驗(yàn)方法[24]，且試驗(yàn)因在老年和冠心病患者屬于禁忌，因此臨床應(yīng)用者很少。生長抑素抑制試驗(yàn)是基于TSH瘤表面存在的生長抑素受體(SSTR2和SSTR5)表達(dá)高于其他垂體腺瘤來設(shè)計的[25]，藥物普及，使用上并無顯著禁忌要求，較易臨床常規(guī)使用。只是在TSH瘤與RTH的應(yīng)用結(jié)果上存在著相當(dāng)程度的重疊，其特異性并非太高，但作為輔助診斷方法還是具有一定價值的。本文報道的3例患者全部采用了該試驗(yàn)，其在STSH-oma、ETSH-oma和RTH的抑制率依次為80.6%、69.2%和54.34%，后者明顯低于前兩者的抑制率?？傮w講，與患者的診斷是一致的。但目前生長抑素抑制試驗(yàn)的結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一[5]。(4)血清糖蛋白激素α-亞單位(α-GSU)和α-GSU/TSH比值的測定：有研究表明，導(dǎo)致甲亢的垂體TSH分泌瘤由2種細(xì)胞組成：一種分泌α-GSU，另一種同時分泌α-GSU和TSH，即α-GSU與TSH不是等分子分泌的，因此二者的測定值均可顯示增高[26]。據(jù)報道70%垂體TSH瘤患者血清α-GSU升高，80%血清α-GSU/TSH比值升高，而理論上講在SRTH中是不應(yīng)升高的[27-28]。因此，α-GSU和α-GSU/TSH比值的測定在用于TSH瘤與RTH的鑒別中是有意義的。

STSH-oma、ETSH-oma主要通過手術(shù)切除瘤體病灶，對術(shù)前準(zhǔn)備或瘤體難以切除完全時也可分別采用短效和長效生長抑素治療。本研究中的前兩例術(shù)后均顯示完全治愈，其中ETSH-oma至今已隨訪近10年未見復(fù)發(fā)。RTH較為有效的治療是三碘甲腺乙酸，因其與TRβ的親和力明顯高于T3，可有效抑制TSH水平，減少T3、T4的分泌。而其本身的生物活性低下，對代謝影響較小。本研究病例目前主要依靠β腎上腺素能受體阻滯劑和持續(xù)的降脂治療分別控制心臟的異常表現(xiàn)和高脂血癥。

總之，在日常的甲亢診療工作中，對于TSH正?；蛟龈咝图卓旱牟±獣r刻想到以上3種病因的可能，做好診斷和鑒別診斷。