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肥胖所致脂肪胰及其對2型糖尿病的影響

2020-09-24 09:31戴劉宴俞琳許嵐馮晨
國際內(nèi)分泌代謝雜志 2020年4期
關(guān)鍵詞:瘦素胰腺沉積

戴劉宴 俞琳 許嵐 馮晨

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 214000

隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變,中國人群中糖尿病和肥胖的患病率均有大幅度上升[1]。其中,超重與肥胖人群的糖尿病患病率高達12.8%和18.5%。從兒童到成人,肥胖嚴重影響著人類健康,與2型糖尿病、代謝綜合征、心腦血管疾病等都密不可分。肥胖人群機體內(nèi)的游離脂肪酸過多,與甘油結(jié)合后存儲于脂肪細胞,一旦超過脂肪組織的存儲能力,脂肪就會異位沉積在非脂肪組織如肝臟、心臟、肌肉、腎臟和胰腺,并通過脂毒性損害靶器官功能[2]。人們對于肝臟和肌肉組織中的異位脂肪沉積已有深入研究,發(fā)現(xiàn)其與2型糖尿病患者胰島功能受損密切相關(guān)。但受限于胰腺組織獲取困難以及影像學診斷標準尚不統(tǒng)一,有關(guān)脂肪胰的認知非常薄弱。胰腺異位脂肪沉積的概念在1966年首次出現(xiàn)后經(jīng)過了多次變化,2011年Smits和van Geenen[3]將其命名為脂肪胰,是目前研究多采用的命名方式,見表1。本文將對脂肪胰的流行病學、發(fā)病機制、診斷方法的相關(guān)研究進行概述,并總結(jié)肥胖所致脂肪胰對2型糖尿病和β細胞功能的影響。

1 脂肪胰

1.1 流行病學 由于沒有標準的診斷方法,目前尚缺乏有關(guān)脂肪胰的大規(guī)模流行病學數(shù)據(jù)。利用腹部B超、胰腺CT和MRI檢查,初步估計脂肪胰的患病率為16%~35%[12]。美國一項橫斷面研究表明,兒童發(fā)生脂肪胰的比例達到了10%,提示脂肪胰患病率高、發(fā)病年齡早,可能會對胰腺內(nèi)、外分泌功能和全身代謝性疾病產(chǎn)生重要影響[13]。

表1 胰腺脂肪沉積的命名與定義

1.2 發(fā)病機制 脂肪胰的病因很多,主要包括肥胖、酗酒、藥物、炎性反應和先天性疾病等。其病理生理機制尚不明確,目前研究認為存在以下兩種可能:(1)脂肪替代:胰腺腺泡細胞死亡,隨后被脂肪組織替代,胰腺實質(zhì)壞死的主要因素包括囊性纖維化、Shwachman-Bodian-Diamond綜合征、Johanson-Blizzard綜合征等先天性疾病,以及酗酒、病毒感染、鐵過載(血色病)、藥物(皮質(zhì)類固醇、吉西他濱、羅格列酮)和導管阻塞(慢性阻塞性胰腺炎)。(2)脂肪浸潤:肥胖是主要的發(fā)病因素,胰腺細胞內(nèi)甘油三酯的累積[3]。

肥胖可以導致皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪增加,其中內(nèi)臟脂肪與胰腺和肝臟異位脂肪沉積關(guān)系密切。內(nèi)臟脂肪組織能釋放大量的脂肪因子和促炎因子,促進甘油三酯分解,從而增加循環(huán)中的游離脂肪酸水平。而機體對游離脂肪酸利用率的提高導致胰腺和肝臟中產(chǎn)生多余的脂肪細胞并形成異位脂肪沉積。在肥胖人群中,脂肪胰和脂肪肝往往伴隨發(fā)生,提示其發(fā)病機制可能存在相似性[14]。動物研究發(fā)現(xiàn),在第3~15周高脂飲食喂養(yǎng)大鼠中出現(xiàn)了胰腺而非肝臟脂肪明顯增加,表明胰腺可能對脂肪沉積更敏感,脂肪胰的發(fā)生可能早于脂肪肝[10]。

1.3 診斷方法

1.3.1 組織學檢查 脂肪胰在組織學上主要表現(xiàn)為胰腺細胞被脂肪浸潤或替代,是診斷脂肪胰的“金標準”。與脂肪肝不同的是,脂肪在胰腺上的異位沉積多是不均勻的,Mortelé等[15]根據(jù)脂肪分布區(qū)域的不同將其分為4類:1A(約占35%):脂肪沉積于胰頭,對鉤突和膽周區(qū)域無影響;1B(約占35%):脂肪沉積于胰頭、胰頸、胰體,對鉤突和膽周區(qū)域無影響;2A(約占12%):脂肪沉積于胰頭、鉤突,對膽周區(qū)域無影響;2B(約占18%):脂肪沉積于整個胰腺。由于胰腺在解剖學上定位于人體的后腹膜,其組織病理極難獲取,并且脂肪在胰腺中的不均勻分布導致取材不能準確反映出患者胰腺脂肪沉積的嚴重程度,故目前組織學檢查在脂肪胰診斷方面的應用有限。

1.3.2 影像學檢查 超聲、CT和MRI等都可被用于脂肪胰的檢測,但目前仍沒有公認的診斷方法和分級標準。

經(jīng)腹超聲具有操作簡便、費用低廉等優(yōu)點,在臨床上應用廣泛,可以用于脂肪胰的篩查。但其在胰腺脂肪面積的測量和脂肪胰診斷方面存在諸多缺陷,需要進一步行CT或MRI檢查明確。超聲下檢測胰腺組織會受到胃腸道積氣和操作者主觀判斷的影響,尤其在肥胖人群中胰腺常不可見。與此同時,胰腺纖維化等疾病在超聲下同樣表現(xiàn)為高回聲信號,與脂肪沉積較難區(qū)分[16]。超聲內(nèi)鏡與經(jīng)腹超聲相比,因探頭更接近胰腺從而可以獲取較高的分辨率,但考慮到侵入性操作帶來的風險,其在檢測胰腺脂肪沉積方面的應用也十分有限。

CT作為臨床上檢測腹部臟器的常用影像學方法,對于脂肪胰有較高的診斷價值。與脂肪肝檢測類似,CT下胰腺脂肪的密度(HU值)比脾臟低;若整個胰腺都發(fā)生脂肪變性,其HU值則與脂肪組織完全相同[17]。故認為CT對于脂肪胰的檢測具有較高的敏感性和特異性,但目前尚無公認的診斷和分級標準。更多研究發(fā)現(xiàn),CT平掃或增強對于脂肪胰的檢測結(jié)果無顯著性差異,檢查時不需要靜脈應用造影劑對胰腺組織進行增強。Saisho[18]認為CT所測得的胰腺脂肪面積低于組織學結(jié)果,在胰腺脂肪面積的評估上沒有MRI準確。

MRI對軟組織的分辨率高,能精確測量胰腺脂肪含量,與CT相比沒有輻射,是檢測胰臟脂肪面積的首選方法。目前應用于胰腺脂肪定量測量的MRI方法主要包括化學位移成像(CSI)、磁共振波譜(MRS)和Dixon技術(shù):(1)CSI的原理是利用水與脂肪的不同頻移生成同相和反相的圖像,其中水與脂肪的凈磁化矢量信號分別作為最大和最小值。CSI需要對圖像進行后處理,工作站會對系統(tǒng)重建獲得的胰腺脂肪分數(shù)圖進行測量,在胰腺實質(zhì)上的相應位置放置計算區(qū)域,從而得出胰腺脂肪含量分數(shù)(PFVF)。但其結(jié)果受T1值、T2值以及脂質(zhì)子的不均一性影響,導致準確性下降[19]。(2)MRS中以氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)技術(shù)最為常用,憑借其高敏感度和特異度,在所有無創(chuàng)檢測方法中可以作為內(nèi)臟脂肪含量測定的金標準。但其操作時間較長,需要軟件進一步處理數(shù)據(jù),同時患者呼吸對測量結(jié)果也有一定的影響,因此目前臨床使用較為受限,更多用于科研領(lǐng)域。(3)Dixon技術(shù)是近年來的新興技術(shù),通過對同相和反相自旋回波圖像進行后處理,利用水和脂質(zhì)子之間不同的化學位移,產(chǎn)生選擇性水或選擇性脂肪圖像,但其結(jié)果會受到T1和T2弛豫效應的影響[20]。新發(fā)展的mDixon技術(shù)在測量胰腺脂肪含量時與MRS相比,表現(xiàn)出良好的相關(guān)性,但在脂肪含量較低時其檢測的敏感性會受到一定影響。非對稱回波最小二乘估算法迭代水脂分離序列(IDEAL-IQ)技術(shù)同樣由Dixon技術(shù)發(fā)展而來,它能分別產(chǎn)生脂肪和水的圖像,同時能達到最理想的信噪比,在測量胰腺脂肪分數(shù)時要優(yōu)于MRS。mDixon和IDEAL-IQ技術(shù)均無需進行軟件后處理,使用便捷、重復性好,是定量檢測胰腺脂肪沉積的可靠方法,可用于未來的進一步研究,見表2。

表2 脂肪胰的影像學檢測方法對比

2 脂肪胰與2型糖尿病

目前研究認為,肥胖相關(guān)胰腺脂肪沉積可能通過慢性炎性反應、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和瘦素抵抗等多種途徑引起β細胞分泌功能受損和胰島素抵抗,最終導致2型糖尿病的發(fā)生或進展。(1)慢性炎性反應:肥胖人群胰腺內(nèi)沉積的過剩脂肪釋放出大量游離脂肪酸,與Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合后通過激活核因子-κB信號通路誘導炎性反應,導致胰島β細胞凋亡;同時,促炎因子的釋放反過來又能刺激脂肪細胞分解產(chǎn)生游離脂肪酸,從而形成正反饋環(huán)路[21]。脂肪細胞自身還可以釋放出腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)等細胞因子,肥胖人群脂肪組織中的TNF-α水平是正常人群的2.5倍,這些細胞因子與胰島素抵抗相關(guān)。進一步研究表明,TNF-α可以與腫瘤壞死因子受體p55(P55TNFR)結(jié)合,引起胰島素受體磷酸化,從而導致胰島素抵抗[22]。IL-6與體重指數(shù)呈正相關(guān),通過促進胰島素受體底物-1絲氨酸磷酸化,影響胰島素信號轉(zhuǎn)導。Larsen等[23]通過給2型糖尿病患者皮下注射白細胞介素受體拮抗劑,減輕了機體炎性反應,改善了患者β細胞分泌功能和胰島素抵抗。(2)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激:肥胖患者和高脂喂養(yǎng)大鼠的胰腺組織切片中都被發(fā)現(xiàn)存在嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激現(xiàn)象。過剩的脂肪細胞通過消耗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子,引起蛋白質(zhì)錯誤折疊或未折疊,從而導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能損傷。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可以通過激活CCAAT-增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)同源蛋白通路誘導胰島β細胞凋亡,而敲除C/EBP同源蛋白基因能減輕胰島β細胞功能損傷[24]。(3)瘦素抵抗:瘦素由脂肪細胞分泌,具有促進脂肪分解、抑制胰島素分泌等作用。肥胖患者體內(nèi)瘦素分泌增多,長期的高瘦素刺激導致胰島β細胞上的瘦素受體對瘦素不敏感,引起瘦素抵抗,從而導致高胰島素血癥和胰島素抵抗。與此同時,瘦素抵抗還會反過來減少瘦素對脂肪合成的抑制作用,加重胰腺內(nèi)的脂肪沉積。

研究表明,脂肪胰的發(fā)生早于2型糖尿病。Heni等[25]對空腹血糖受損和糖耐量減低人群進行胰腺MRI檢查,發(fā)現(xiàn)其胰腺脂肪含量與胰島素分泌能力呈負相關(guān)。Dong等[26]利用MRI檢測的胰腺脂肪含量分數(shù)在2型糖尿病患者中最高,其次為糖耐量異常人群,而正常人群則最低。我國一項納入7 464名受試者的橫斷面研究表明,脂肪胰是糖尿病前期和糖尿病發(fā)生的獨立危險因素[27]。動物實驗中同樣發(fā)現(xiàn),與對照組相比,肥胖大鼠胰腺脂肪含量顯著增加,隨后逐漸出現(xiàn)胰島素水平下降,并最終發(fā)展為糖尿病。Nadarajah等[28]發(fā)現(xiàn),糖尿病組胰腺尾部脂肪含量顯著高于肝臟、胰頭和胰尾,預測胰尾脂肪含量大于10%者4年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病的敏感性為45.5%,特異性為81.3%。

肥胖導致的胰腺脂肪沉積可以通過控制飲食、增加運動、減輕體重以及合理用藥來改善。Muollo等[29]對納入研究的肥胖患者進行飲食和運動管理后,體重平均減輕了9%,其胰腺脂肪含量也相應減少了42%。Jiang等[30]在對超重和肥胖的非糖尿病參與者實施了12周的飲食干預,并隨訪38周,發(fā)現(xiàn)胰臟脂肪含量顯著下降。二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物干預也可以通過減輕胰腺脂肪的沉積改善β細胞功能,從而減少2型糖尿病的發(fā)生[31]。所以,早期識別脂肪胰,并通過飲食、運動或藥物的有效干預,可以有助于保護胰島功能并避免發(fā)展為2型糖尿病。

綜上所述,肥胖可導致機體中過剩的脂肪異位沉積在胰腺、肝臟等組織。流行病學數(shù)據(jù)顯示,脂肪胰與脂肪肝關(guān)系密切,在人群中患病率高、發(fā)病年齡早。由于胰腺組織病理獲取困難,目前對于脂肪胰的發(fā)病機制和靶器官危害尚不明確,也缺少公認的疾病診斷和分級標準。經(jīng)腹超聲多用于脂肪胰的篩查,需進一步行CT或MRI進行影像學診斷,同時MRI還可以定量測定胰腺脂肪面積。脂肪胰的發(fā)生早于2型糖尿病,通過脂毒性損傷β細胞功能。通過控制飲食、增加運動、減輕體重以及合理用藥,可以有效減少胰腺脂肪含量,改善β細胞功能,從而減少2型糖尿病的發(fā)生。如何通過臨床指標及影像學檢查早期篩查、診斷脂肪胰,以及評估脂肪沉積對胰腺內(nèi)外分泌功能、急慢性炎性反應和腫瘤的影響,都需要在未來進行進一步的臨床和基礎(chǔ)研究來明確。

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