郭未艷，呂 娟，王園姬，李亞美，吳松笛，王 芳，藺雪梅（.西安市第一醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7000；.西安市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 7000）

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)病率、致殘率和病死率高，嚴(yán)重影響人類健康和生活。超早期采用阿替普酶靜脈溶栓是改善ACI結(jié)局最有效的治療手段之一[1-2]。目前國內(nèi)外相關(guān)診療指南均推薦在發(fā)病4.5 h時間窗內(nèi)實施阿替普酶靜脈溶栓是ACI的首選治療方法[3-5]。但阿替普酶靜脈溶栓使患者出血風(fēng)險增加，如皮膚黏膜出血、消化道出血及顱內(nèi)出血，哪些因素會增加阿替普酶靜脈溶栓患者出血風(fēng)險，目前尚有諸多爭議。本研究回顧性分析我院2017年1月-2019年12月采用阿替普酶溶栓治療的103例ACI患者，觀察阿替普酶靜脈溶栓后患者出血不良反應(yīng)及影響因素，以期在治療過程中防止出血并發(fā)癥，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法，收集2017年1月-2019年12月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的經(jīng)阿替普酶靜脈溶栓的ACI患者103例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：1）年齡＞ 18歲；2）診斷為ACI；3）發(fā)病4.5 h內(nèi)；4）患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：1）發(fā)病超過4.5 h；2）急性出血傾向，血小板低于100×109·L-1；3）口服抗凝劑且INR ＞ 1.7或PT ＞ 15 s，凝血功能異常；4）顱內(nèi)出血或既往顱內(nèi)出血病史，近3個月內(nèi)顱腦創(chuàng)傷史或卒中史；5）近3周內(nèi)胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史，近2周內(nèi)大型外科手術(shù)，活動性內(nèi)臟出血；6）病歷資料、檢查數(shù)據(jù)不完整者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄ACI患者經(jīng)阿替普酶溶栓后是否發(fā)生出血并發(fā)癥、出血部位及出血發(fā)生時間。根據(jù)阿替普酶治療后是否出現(xiàn)出血并發(fā)癥分為出血組和未出血組。記錄患者性別、年齡、既往病史、血脂指標(biāo)、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時間、吸煙史、飲酒史、基線血壓、基線血糖、血同型半胱氨酸（HCY）水平等。

1.2.2 治療方法 給予符合溶栓納入標(biāo)準(zhǔn)的患者注射用阿替普酶（商品名：愛通立；生產(chǎn)企業(yè)：勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）劑量為0.9 mg·kg-1，最大劑量為90 mg，首劑量10%在注射器內(nèi)混勻，緩慢靜脈推注，持續(xù)l min以上[4]。將剩余的90%加入液體以輸液泵靜脈滴注，時間為60 min。記錄輸注開始及結(jié)束時間。溶栓后24～48 h內(nèi)至少復(fù)查1次頭顱CT或MRI。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)計量資料比較采用配對樣本t檢驗，組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，采用多因素Logistic回歸分析確定溶栓后出血不良反應(yīng)的獨立危險因素。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓后出血情況

103例患者經(jīng)阿替普酶溶栓治療后有42例發(fā)生了出血并發(fā)癥，發(fā)生率為40.8%。以牙齦出血（23例，22.3%）、無癥狀性顱內(nèi)出血（8例，7.8%）、口腔或舌黏膜出血（6例，5.8%）為主。部分患者出現(xiàn)多部位出血，如同時出現(xiàn)消化道出血和牙齦出血等，出血發(fā)生頻次共計53次，發(fā)生時間在溶栓開始后0.5～24 h。詳見表1。

表1 溶栓后出血情況Tab 1 Hemorrhage after thrombolysis

2.2 影響靜脈溶栓患者出血并發(fā)癥的單因素分析

根據(jù)患者阿替普酶溶栓后是否發(fā)生出血不良反應(yīng)，將患者分為出血組和未出血組。出血組患者年齡、高血壓史、心衰病史、基線血糖這四個指標(biāo)與未出血患者有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05），其余指標(biāo)（如：血脂指標(biāo)、基線NHISS評分、抗血小板和/或抗凝藥物服用史等）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。詳見表2。

2.3 影響靜脈溶栓患者出血并發(fā)癥多因素回歸分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓史、心衰病史、入院基線血糖是阿替普酶溶栓后出血不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素。以溶栓后是否發(fā)生出血不良反應(yīng)（否 =0，是 = 1）為因變量，年齡、既往高血壓病史、既往心衰病史、基線血糖為自變量，進(jìn)一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、既往高血壓病史、基線血糖是阿替普酶溶栓后出血的獨立危險因素。詳見表3。

3 討論

阿替普酶是一種較強(qiáng)的纖維蛋白特異性溶栓制劑，可較好地溶解血栓，顯著改善ACI患者的神經(jīng)功能缺損，但同時造成出血風(fēng)險增加[6]。顱內(nèi)出血和其他部位出血是阿替普酶靜脈溶栓最常見的藥品不良反應(yīng)，以顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重[7-8]。

顱內(nèi)出血是限制阿替普酶在ACI患者中使用的主要因素[8-10]。文獻(xiàn)[9-10]報道，阿替普酶溶栓后顱內(nèi)出血發(fā)生率為4.7%～11.4%，其他部位出血發(fā)生率為1.6%～3.6%。本研究結(jié)果顯示，103例患者有42例（40.7%）出現(xiàn)出血并發(fā)癥，顱內(nèi)出血發(fā)生10例（9.7%），其中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生2例（1.9%），與現(xiàn)有研究中顱內(nèi)出血發(fā)生率相似[10]。牙齦出血是最為常見的出血部位，其次是口腔和黏膜出血。所有出血并發(fā)癥在溶栓開始的0.5～24 h相繼出現(xiàn)。

表3 靜脈溶栓后出血并發(fā)癥的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of hemorrhage complications after intravenous thrombolysis

薈萃分析顯示年齡每增加1歲癥狀性顱內(nèi)出血相對危險度增加1.03[5]，年齡是阿替普酶溶栓后出血風(fēng)險的危險因素之一[1]，與本研究相似。本研究經(jīng)過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡是影響阿替普酶溶栓后出血不良反應(yīng)的獨立危險因素，出血風(fēng)險隨年齡增加而升高，可能與老年人腦白質(zhì)疏松與腦淀粉樣血管病等患病率較高有關(guān)[11]。高血壓是導(dǎo)致腦梗死的一個重要的危險因素，血壓是腦血流的重要影響因素，由于ACI患者部分腦動脈壁已變性、壞死，難以承受增高的壓力，且長期高血壓患者動脈壁本身就存在不同程度損傷，缺血狀態(tài)下更易發(fā)生出血[12-15]，這在本研究中也得到證實，本研究發(fā)現(xiàn)，既往高血壓病史患者出血風(fēng)險顯著增加。研究[14]表明，高血糖是影響卒中預(yù)后的重要因素，阿替普酶溶栓風(fēng)險與溶栓前高血糖等因素相關(guān)，本研究經(jīng)過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線血糖升高是導(dǎo)致出血不良反應(yīng)的獨立危險因素，可能原因為血糖升高會導(dǎo)致血腦屏障內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶和乳酸含量的增高，加重缺血再灌注損傷，進(jìn)而增加出血風(fēng)險[14-18]。

因此對于ACI患者，在溶栓前臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照阿替普酶靜脈溶栓納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[4]，對符合阿替普酶靜脈溶栓的患者，如合并高齡、高血壓、高血糖，在溶栓前還應(yīng)謹(jǐn)慎評估，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。在實施溶栓治療24 h內(nèi)，需密切監(jiān)測患者生命體征，對不良反應(yīng)進(jìn)行早期識別。牙齦出血、皮膚黏膜出血等輕度出血可給予壓迫止血或?qū)ΠY治療，消化道出血患者需及時給與胃黏膜保護(hù)等治療，臨床結(jié)局一般較好[19]。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、高血壓、惡心或嘔吐，或神經(jīng)癥狀體征惡化，需高度懷疑癥狀性顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停用溶栓藥物并行腦CT檢查，臥床休息，避免劇烈運動及情緒激動，控制血壓及顱內(nèi)壓，嚴(yán)重者需外科評估是否手術(shù)[4,19]。

綜上所述，本研究顯示年齡、高血壓病史、基線血糖升高是影響治療后發(fā)生出血不良反應(yīng)的獨立危險因素，對合并此類危險因素的患者臨床應(yīng)高度重視，謹(jǐn)慎評估，降低出血不良反應(yīng)的發(fā)生，并在溶栓后24 h內(nèi)密切監(jiān)測患者生命體征，提高溶栓治療的安全性和有效性。