朱 昆，馬海明，姜東莉，王 穎（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021）

碳青霉烯類抗菌藥物為廣譜β-內(nèi)酰胺類藥物，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌以及厭氧菌，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamase，ESBL）的病原菌均有強(qiáng)大抗菌作用[1-2]。近年來(lái)，隨著細(xì)菌耐藥率的不斷增加，碳青霉烯類藥物使用頻率快速增長(zhǎng)，耐碳青霉烯類藥物菌株檢出率大幅上升，加大了臨床治療難度[3-4]。我國(guó)相關(guān)部門一直高度重視細(xì)菌耐藥情況，相繼出臺(tái)多部法規(guī)及管理舉措，規(guī)范臨床抗菌藥物使用，遏制細(xì)菌耐藥快速上漲勢(shì)趨。2018年9月，國(guó)家衛(wèi)生健康委頒布《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則》[5]，旨在進(jìn)一步加強(qiáng)碳青霉烯類藥物管理，提升臨床合理用藥水平，降低耐藥菌株產(chǎn)生。我院為三級(jí)綜合醫(yī)院，每年接診大量腫瘤/血液疾病患者，治療期間應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物病例逐年增多。為掌握我院腫瘤/血液疾病患者碳青霉烯類藥物使用情況，現(xiàn)對(duì)其開(kāi)展專項(xiàng)評(píng)價(jià)，為合理用藥提供參考依據(jù)，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

采用回顧性研究方法，對(duì)我院2018年7月- 2019年7月應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物患者病例信息進(jìn)行整理，共計(jì)361例，包括登記號(hào)、用藥劑量、療程、頻次、疾病等相關(guān)信息。碳青霉烯類抗菌藥物包括：注射用亞胺培南西司他丁鈉（規(guī)格：1.0 g，含亞胺培南0.5 g）、注射用美羅培南（規(guī)格：0.5 g）。

以《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則（2018版）》（以下簡(jiǎn)稱評(píng)價(jià)細(xì)則）及《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2018版）》以及《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，同時(shí)參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）[6]、《中國(guó)藥典臨床用藥須知》（2015版）及相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)，對(duì)納入病例碳青霉烯類藥物的使用情況展開(kāi)評(píng)價(jià)，共涉及5個(gè)方面內(nèi)容：適應(yīng)證、品種選擇評(píng)價(jià)、用法用量及配伍、病原學(xué)及療效評(píng)估、特殊使用級(jí)抗菌藥物處方與會(huì)診。

2 結(jié)果

2.1 疾病分類

納入病例主要以血液系統(tǒng)腫瘤為主，急性髓系白血病患者居多，共計(jì)111例（30.75%），其次為骨髓增生異常綜合征患者，共計(jì)89例（24.65%）；實(shí)體腫瘤病例數(shù)較少，以肺惡性腫瘤為主，共計(jì)16例（4.43%），其次為乳腺惡性腫瘤，共計(jì)11例（3.05%）。

2.2 適應(yīng)證

碳青霉烯類抗菌藥物適應(yīng)證包括4個(gè)方面內(nèi)容。符合適應(yīng)證評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)病例共計(jì)347例（96.12%），合格率較高。其中，以粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療為主，共計(jì)305例（84.49%）；多重耐藥但對(duì)該類藥物敏感需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染及厭氧菌與需氧菌混合感染的治療比例較為接近。詳見(jiàn)表1。

2.3 藥物選擇

對(duì)于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，首選美羅培南，不宜選用亞胺培南，其中不適宜病例3例。無(wú)妊娠患者應(yīng)用亞胺培南病例。

表1 臨床適應(yīng)證評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 Evaluation results of clinical indications

2.4 用法、用量及配伍

用法、用量及配伍不適宜病例以腎功能不全，給藥方案未根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整為主，共計(jì)31例；其次為腎功正常人群用量錯(cuò)誤，共計(jì)9例。詳見(jiàn)表2。

表2 用法、用量及配伍評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Evaluation results of usage, dosage and compatibility

2.5 病原學(xué)送檢及臨床療效評(píng)估

在應(yīng)用碳青霉烯類藥物前，開(kāi)展相應(yīng)病原學(xué)送檢比例相對(duì)較低，均以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，共計(jì)49例。詳見(jiàn)表3。

2.6 處方與會(huì)診

碳青霉烯類藥物處方在信息化支持下均由具有高級(jí)職稱的醫(yī)生開(kāi)具，但個(gè)別病例未經(jīng)特殊使用級(jí)抗菌藥物專家會(huì)診，共計(jì)19例，詳見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 適應(yīng)證

對(duì)于惡性血液病嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱者，初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的要求是早期、廣譜、充分，可選方案包括碳青霉烯類藥物[7]。本研究中，碳青霉烯類藥物主要適應(yīng)證為粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療，這與血液系統(tǒng)腫瘤患者疾病特點(diǎn)、病原學(xué)分布密切相關(guān)，也符合相關(guān)指南推薦，較為合理。

表3 病原學(xué)送檢及療效評(píng)估結(jié)果Tab 3 Evaluation results of pathogenic examination and clinical efficacy

表4 抗菌藥物處方與會(huì)診評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 4 Evaluation results of antimicrobial prescriptions and consultations

不符合適應(yīng)證用藥以單純上呼吸道感染、皮膚軟組織感染為主，如產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致輕中度感染，臨床可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物，如頭孢哌酮/舒巴坦或哌拉西林/他唑巴坦鈉等，而碳青霉烯類藥物并非一線治療首選；對(duì)于粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱低?；颊?，或者化療后白細(xì)胞或粒細(xì)胞輕度減低，低熱，但尚不構(gòu)成粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱診斷，常規(guī)選用碳青霉烯類藥物易增加耐藥菌產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。建議臨床結(jié)合指南，嚴(yán)密評(píng)估患者危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)分層制定給藥方案。

3.2 用藥選擇

美羅培南及亞胺培南西司他丁鈉均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性，發(fā)生率約為0.01%～3.00%，臨床癥狀以頭痛、驚厥或癲癇發(fā)作為主，腎臟損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為誘發(fā)因素[8]。亞胺培南的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對(duì)更高，對(duì)于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的感染患者，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議選擇神經(jīng)系統(tǒng)毒性相對(duì)更小的美羅培南[9-10]。

3.3 用法、用量及配伍選擇

碳青霉烯類藥物為時(shí)間依賴性抗菌藥物，水溶性較高，主要通過(guò)腎臟排泄，應(yīng)根據(jù)腎功能或肌酐清除率制定給藥方案。本研究中，用法、用量及配伍不適宜情況以給藥方案未根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整為主。常規(guī)化療藥物，如順鉑、環(huán)磷酰胺等具有較高腎毒性，除保證充足水化治療外，應(yīng)根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，避免加重腎臟損傷；腎功能正常者，應(yīng)根據(jù)感染程度、細(xì)菌耐藥以及體質(zhì)量情況擬定治療方案。1個(gè)月～12歲或體質(zhì)量低于50 kg兒童，每次10 mg·kg-1，q 8 h給藥；12～18歲或體質(zhì)量高于50 kg兒童，按0.5 g，q 8 h常規(guī)給藥，高危粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱或者重度感染者，可適當(dāng)增加給藥劑量或給藥頻次。部分病例未嚴(yán)格根據(jù)肌酐清除率制定給藥劑量，或肌酐正常情況下，未按照校正體質(zhì)量對(duì)肥胖患兒計(jì)算給藥劑量，均歸為用藥不適宜。這可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者預(yù)后，還可誘導(dǎo)碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，建議臨床應(yīng)充分參考患者相關(guān)指標(biāo)計(jì)算給藥劑量，以保障患者用藥安全。

3.4 病原學(xué)送檢

在用藥前未送檢病例中，主要以粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)治療為主。患者由于化療及免疫功能受損，發(fā)熱可能是患者感染唯一癥狀，而及時(shí)正確的經(jīng)驗(yàn)用藥是保證其順利完成治療的關(guān)鍵。點(diǎn)評(píng)中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)對(duì)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱高?；颊邥r(shí)，為降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，臨床通常搶先給予碳青霉烯類藥物治療，尤其是重癥感染患者，而一旦患者病情加重需要再次開(kāi)展病原學(xué)檢測(cè)，其陽(yáng)性率受到一定影響，可能延誤最佳治療時(shí)機(jī)，建議臨床嚴(yán)密評(píng)估患者病情，及時(shí)提請(qǐng)病原學(xué)送檢，規(guī)范用藥。

3.5 處方及會(huì)診

碳青霉烯類藥物處方均由具有高級(jí)職稱的醫(yī)生開(kāi)具，但仍存在無(wú)特殊使用級(jí)抗菌藥物專家會(huì)診的病例。為保證其合理使用，加強(qiáng)管理，針對(duì)會(huì)診問(wèn)題，我院在HIS系統(tǒng)中嵌入特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診管控系統(tǒng)，如未經(jīng)呼吸科、感染科、重癥醫(yī)學(xué)科或藥學(xué)部抗感染專家會(huì)診，碳青霉烯類藥物醫(yī)囑則無(wú)法開(kāi)具，運(yùn)行至今，特殊使用級(jí)抗菌藥物使用會(huì)診率已達(dá)100%。

3.6 療效評(píng)估

血液惡性疾病患者免疫受損，炎癥癥狀和體征常不明顯，病原菌及感染灶也不明確，能夠明確感染微生物的比例僅為13.0%[11]。發(fā)熱可能是感染唯一征象。此類患者病情嚴(yán)重，死亡率較高，抗菌藥物治療應(yīng)盡可能覆蓋可疑病原體，以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，包括抗細(xì)菌、抗真菌藥物等，碳青霉烯類是抗感染治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。經(jīng)過(guò)抗感染治療，98.34%患者病情穩(wěn)定出院。在臨床工作中，臨床藥師應(yīng)關(guān)注血液腫瘤患者碳青霉烯類藥物使用情況，持續(xù)展開(kāi)碳青霉烯類抗菌藥物臨床專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)和專家會(huì)診工作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)典型問(wèn)題，制定干預(yù)措施，更好的促進(jìn)臨床合理用藥。

綜上所述，依據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，我院碳青霉烯類抗菌藥物總體情況較為合理，但在微生物送檢方面仍有待加強(qiáng)，除此之外，建議臨床嚴(yán)格掌握碳青霉烯類抗菌藥物適應(yīng)證，結(jié)合病原學(xué)結(jié)果、感染程度以及腎功能情況制定抗感染治療方案，保障患者用藥安全、經(jīng)濟(jì)、有效，提升我院合理用藥水平。