王士東 王小瑋 劉國紅 王淵 田字彬 趙清喜

[摘要] 目的 探討經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）治療膽總管結(jié)石術(shù)后影響結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。方法收集經(jīng)ERCP治療并獲得隨訪膽總管結(jié)石病人的臨床資料，包括一般資料及并發(fā)疾病、ERCP操作及膽管相關(guān)信息、術(shù)后實驗室及影像學(xué)檢查等資料，利用Cox回歸模型分析膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素。結(jié)果 納入869例病人，中位隨訪時間38個月（6～72個月）。其中復(fù)發(fā)92例，復(fù)發(fā)率10.59%，1、3、5年累積復(fù)發(fā)率分別為2.82%、10.23%、15.41%，平均復(fù)發(fā)時間65.44個月。多因素回歸分析顯示，膽總管直徑>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，P<0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，P<0.05）、ERCP前膽囊切除史（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，P<0.001）是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨立危險因素，ERCP后膽囊切除不是復(fù)發(fā)的危險因素（P>0.05）。結(jié)論 膽總管擴張（直徑>11 mm）、ERCP操作史、ERCP前膽囊切除史的病人膽總管結(jié)石易復(fù)發(fā)，ERCP后膽囊切除不增加結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險。

[關(guān)鍵詞] 膽總管結(jié)石病;復(fù)發(fā);胰膽管造影術(shù)，內(nèi)窺鏡逆行

[中圖分類號] R575.7 ?[文獻標(biāo)志碼] A ?[文章編號] 2096-5532（2020）05-0561-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.121 [開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）]

[ABSTRACT] Objective To investigate the factors for recurrence of common bile duct stones after endoscopic retrograde cholangiopancreatography （ERCP）. ?Methods Clinical data were collected from the patients who underwent ERCP and received follow-up， including general information， concomitant diseases， details of ERCP and the biliary tract， and laboratory and radiological examinations after ERCP. A Cox regression analysis was used to identify the risk factors for the recurrence of common bile duct stones. ?Results A total of 869 patients were enrolled， with a median follow-up time of 38 months （6-72 months）， among whom 92 experienced recurrence， resulting in a recurrence rate of 10.59%. The 1， 3， and 5 year cumulative recurrence rates were 2.82%，10.23%， and 15.41%， respectively， and the mean time to recurrence was 65.44 months. The multivariate regression analysis showed that a common bile duct diameter of >11 mm （HR=1.852，95% CI=1.045-3.282，P<0.05）， a previous history of ERCP （HR=2.519，95% CI=1.256-5.052，P<0.05）， and a history of pre-ERCP cholecystectomy （HR=2.949，95% CI=1.616-5.380，P<0.001） were independent risk factors for recurrence of common bile duct stones， while post-ERCP cholecystectomy was not a risk factor （P>0.05）. ?Conclusion Patients with common bile duct dilatation （with a diameter of >11 mm）， a previous history of ERCP， and a history of pre-ERCP cholecystectomy tend to experience the recurrence of common bile duct stones， and post-ERCP cholecystectomy does not increase the risk of recurrence.

[KEY WORDS] choledocholithiasis; recurrence; cholangiopancreatography， endoscopic retrograde

近年來膽總管結(jié)石發(fā)病率為1.7%～9.0%[1]，呈上升趨勢。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）成為治療膽總管結(jié)石的主要手段之一。但是，ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率較高，文獻報告為4%～24%[2]。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)會嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，造成沉重的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。關(guān)于ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，各研究報道不一致。本研究收集經(jīng)ERCP治療的膽總管結(jié)石病人臨床及隨訪資料，對結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月—2018年6月在我院行ERCP治療的膽總管結(jié)石病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：通過ERCP確診為膽總管結(jié)石、成功取凈結(jié)石并通過造影及上腹部CT平掃確認(rèn)無充盈缺損殘留者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并膽管狹窄;②合并膽胰管合流異常;③合并壺腹周圍及膽胰管、十二指腸乳頭腫瘤或先天性膽總管囊腫;④合并肝內(nèi)膽管結(jié)石;⑤ERCP過程中未發(fā)現(xiàn)結(jié)石;⑥臨床病歷資料嚴(yán)重缺失。如病人在我院多次取石，僅納入第1次取石時的資料。所有病人均簽署內(nèi)鏡操作知情同意書。

1.2 治療方法

所有ERCP操作均由兩位經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成，具體操作方法為：十二指腸鏡（Olympus TJF-260V）通過食管與胃后，常規(guī)觀察十二指腸有無合并憩室。使用切開刀-導(dǎo)絲行選擇性膽管插管，必要時行預(yù)切開，注入300 g/L碘普羅胺注射液造影。根據(jù)造影顯示膽管擴張及充盈缺損情況，記錄膽總管擴張最大直徑、結(jié)石數(shù)目、最大結(jié)石大小。然后，操作者根據(jù)結(jié)石大小等沿導(dǎo)絲行乳頭切開和（或）使用氣囊（直徑12～20 mm）擴張，必要時使用碎石網(wǎng)籃機械碎石。最后，用取石網(wǎng)籃及球囊導(dǎo)管取出結(jié)石，直至造影顯示無明顯充盈缺損殘留，并常規(guī)留置鼻膽管引流。

1.3 隨訪

對膽總管結(jié)石病人自ERCP當(dāng)日起進行跟蹤隨訪直至2019年1月。隨訪方式為門診復(fù)診，必要時進行電話隨訪。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)定義為：首次內(nèi)鏡治療取凈結(jié)石;經(jīng)CT、ERCP、磁共振胰膽管成像（MRCP）等檢查證實膽總管結(jié)石再次形成（伴或不伴相應(yīng)的臨床表現(xiàn)）;再次診斷膽總管結(jié)石形成需與上次取石間隔時間≥6個月[2]。

1.4 觀察指標(biāo)

①病人的一般情況及合并疾?。盒詣e、年齡、吸煙及飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥等;②ERCP操作及膽管相關(guān)信息：膽囊狀態(tài)（分為合并膽囊結(jié)石未切除膽囊（a）、合并膽囊結(jié)石ERCP前切除膽囊（b）、合并膽囊結(jié)石ERCP后切除膽囊（c）、不合并膽囊結(jié)石保留正常膽囊（d））、膽總管切開手術(shù)（膽總管切開取石或膽總管T管引流）史、畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)史、ERCP操作史、乳頭旁憩室、膽總管直徑、結(jié)石數(shù)目（分為1枚、≥2枚）、結(jié)石長徑、預(yù)切開、乳頭切開情況（無、小、中、大切開）、氣囊擴張、機械碎石、術(shù)前膽囊和（或）膽管炎;③術(shù)后實驗室及影像學(xué)檢查：術(shù)后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶及上腹CT顯示的膽管積氣等情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier法分析累積復(fù)發(fā)率，應(yīng)用Cox回歸分析得到膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，先進行單因素分析，再將有統(tǒng)計學(xué)意義的觀察指標(biāo)納入多因素分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 隨訪情況

本研究共納入869例病人，其中男486例，女383例，年齡17～93歲，平均（65.70±13.25）歲;中位隨訪時間為38個月（6～72個月）。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)92例，復(fù)發(fā)率為10.59%，其中男45例，女47例，平均年齡為（65.90±11.80）歲;平均復(fù)發(fā)時間為65.44個月。復(fù)發(fā)組及非復(fù)發(fā)組病人膽囊狀態(tài)、膽總管直徑、膽總管切開術(shù)史、ERCP操作史、乳頭切開情況、術(shù)前膽囊和（或）膽管炎等比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.448～21.016，P<0.05）。見表1。ERCP后病人1、3、5年膽總管結(jié)石累積復(fù)發(fā)率分別為2.82%、10.23%、15.41%。

2.2 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)單因素分析

單因素分析顯示，病人的膽囊狀態(tài)（合并膽囊結(jié)石ERCP前切除膽囊）、膽總管切開術(shù)史、ERCP操作史、膽總管直徑、乳頭切開情況、術(shù)前膽囊和（或）膽管炎等均與術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)（HR=0.365～3.389，P<0.05）;而性別、年齡、吸煙及飲酒史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、畢Ⅱ式胃大部切除術(shù)史、合并乳頭旁憩室、結(jié)石數(shù)目、結(jié)石長徑、預(yù)切開、氣囊擴張、機械碎石、術(shù)后3 h淀粉酶、次日晨淀粉酶、次日CT顯示膽管積氣情況等均與術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系（P>0.05）。見表2。

2.3 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)多因素Cox回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，膽總管直徑>11 mm（HR=1.852，95%CI=1.045～3.282，P<0.05）、ERCP操作史（HR=2.519，95%CI=1.256～5.052，P<0.05）是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨立危險因素。合并膽囊結(jié)石的病人ERCP術(shù)前切除膽囊相比未切除膽囊者更容易發(fā)生結(jié)石復(fù)發(fā)（HR=2.949，95%CI=1.616～5.380，P<0.001），但如果ERCP術(shù)后切除膽囊則不增加結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR=1.711，95%CI=0.822～3.562，P>0.05）。合并膽囊結(jié)石但未切除膽囊與不合并膽囊結(jié)石保留正常膽囊相比，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

3 討 ?論

膽總管結(jié)石是臨床上一種常見的膽管系統(tǒng)疾病。1974年，CLASSEN等[3]首次將內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（EST）應(yīng)用于膽總管結(jié)石的治療。此后又有學(xué)者相繼提出將內(nèi)鏡下乳頭氣囊擴張術(shù)[4]及EST聯(lián)合乳頭大氣囊擴張術(shù)[5]作為單純EST的替代治療方案。但無論何種ERCP術(shù)式，術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)問題未能得到根本解決。因此，明確影響膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素十分必要。本研究結(jié)果顯示，膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率10.59%，與既往文獻報道結(jié)果相一致[6];并且膽總管直徑、ERCP操作史、膽囊狀態(tài)與結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

膽總管擴張是目前公認(rèn)結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素之一[7-11]。龐爾君等[12]報道，膽總管直徑≥10 mm是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。SONG等[13]研究認(rèn)為，膽總管直徑≥15 mm是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。本研究顯示，膽總管直徑>11 mm為結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。膽總管擴張促使結(jié)石復(fù)發(fā)的可能機制為：膽總管擴張時，膽汁流速減慢、膽汁淤積，如合并乳頭括約肌功能不全，十二指腸內(nèi)容物還可逆行進入膽管，引起膽管慢性炎癥甚至并發(fā)細(xì)菌感染，易于形成結(jié)石。此外，還有研究顯示，ERCP術(shù)后2周內(nèi)膽總管直徑縮小<3 mm為結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素[2]。因此，對ERCP術(shù)后的膽總管結(jié)石病人隨訪時，應(yīng)密切關(guān)注其膽總管情況，對膽總管擴張持續(xù)存在者，尤其膽總管直徑>11 mm者，應(yīng)定期進行B超等影像學(xué)檢查，及時了解有無結(jié)石復(fù)發(fā)。

既往有研究結(jié)果表明，ERCP操作史會增加結(jié)石復(fù)發(fā)概率，可能與ERCP導(dǎo)致乳頭括約肌結(jié)構(gòu)、功能破壞繼發(fā)十二指腸內(nèi)容物反流至膽管有關(guān)[14]。KONSTANTAKIS等[10]對行ERCP取石的病人進行了長期隨訪，發(fā)現(xiàn)13.5%（67/495）的病人出現(xiàn)了膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)，隨后對復(fù)發(fā)病人再次行內(nèi)鏡下取石，其中有32.83%（22/67）的病人會經(jīng)歷第二次復(fù)發(fā)。SUGIYAMA等[15]研究顯示，再次復(fù)發(fā)的時間間隔會縮短。因此，反復(fù)內(nèi)鏡操作史可能會增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

目前，關(guān)于膽囊狀態(tài)對膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的影響觀點仍不統(tǒng)一。本研究結(jié)果顯示，對于合并膽囊結(jié)石的病人來說，ERCP前切除膽囊相比于不切除者更容易發(fā)生結(jié)石復(fù)發(fā)，但ERCP后切除膽囊則無此影響。推測其可能原因如下。①膽囊狀態(tài)不同的病人原發(fā)性與繼發(fā)性膽總管結(jié)石的比例可能存在差異。②膽囊存在時，即使合并結(jié)石，仍可起到?jīng)_刷膽管的作用，防止微小結(jié)石的形成[16]。③膽囊的收縮運動對于膽汁由膽總管排泌至十二指腸是至關(guān)重要的，膽囊切除可降低膽管內(nèi)壓力，加重膽汁淤積的程度，在膽管中形成的新發(fā)小結(jié)石不易被及時清除，導(dǎo)致結(jié)石滯留[17];同時細(xì)菌也更容易由十二指腸進入膽管導(dǎo)致細(xì)菌感染。④ERCP前膽囊切除術(shù)改變了膽總管形態(tài)并使膽總管成角，膽汁流速減慢、膽汁淤積，易導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[18-20]。我院ERCP后切除膽囊病人有相當(dāng)一部分是在留有鼻膽管的情況下手術(shù)的，由于有鼻膽管可供定位參考，ERCP后膽囊切除術(shù)可能較ERCP前對膽管局部解剖影響小，膽管可以保留相對正常的生理功能，結(jié)石復(fù)發(fā)率低。另外，合并膽囊結(jié)石但不切除膽囊與不合并膽囊結(jié)石保留正常膽囊相比，二者對結(jié)石復(fù)發(fā)的影響也沒有差異。TSAI等[21]通過B超結(jié)合脂餐測定也證實，雖然合并膽囊結(jié)石時膽囊排空能力下降，但其尚無法作為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。此外尚有文獻報道，在西方國家，膽囊切除術(shù)有助于減少結(jié)石復(fù)發(fā)，而亞洲國家則不同[13，22]?？赡芘c亞洲國家原發(fā)性膽總管結(jié)石較多而西方國家繼發(fā)性膽總管結(jié)石較多有關(guān)。雖然膽囊切除并不減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)，但是膽囊切除術(shù)可減少膽源性胰腺炎、急性膽囊炎等并發(fā)癥的發(fā)生[23]。故對于合并膽囊結(jié)石的病人來說，ERCP后行膽囊切除術(shù)仍可能是必要的[24]。

本文單因素分析顯示，膽總管切開術(shù)史、乳頭切開情況、術(shù)前膽囊和（或）膽管炎與結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。既往膽總管切開術(shù)史增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的可能原因為：膽管手術(shù)操作可因周圍組織粘連致膽總管成角，膽汁流速減慢、膽汁淤積，易導(dǎo)致膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[25]。STRNAD等[26]發(fā)現(xiàn)，既往行膽管手術(shù)的病人膽總管成角發(fā)生率明顯高于正常人。膽管手術(shù)還會造成瘢痕愈合與膽管狹窄，加重膽汁淤積的程度。乳頭切開情況影響結(jié)石復(fù)發(fā)的原因可能為：乳頭切開會破壞Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能，而且乳頭切開越大，Oddi括約肌功能受損也可能越大。Oddi括約肌功能受損時，容易出現(xiàn)腸膽反流、膽管細(xì)菌感染，致膽管慢性炎癥發(fā)生，進而使膽汁流速減慢、膽汁淤積，膽總管結(jié)石易于形成[12，19，27]。術(shù)前膽囊和（或）膽管炎則提示腸膽反流、細(xì)菌感染等多種致病因素導(dǎo)致膽管急慢性炎癥，黏蛋白等分泌增多，膽汁成分發(fā)生改變[28]，而ERCP取石術(shù)后膽管炎癥可能持續(xù)存在。此外，不除外ERCP操作誘發(fā)或加重膽管炎癥，甚至出現(xiàn)膽汁流速減慢、膽汁淤積，導(dǎo)致膽總管結(jié)石易于復(fù)發(fā)。

綜上所述，膽總管擴張（直徑>11 mm）、ERCP操作史、ERCP取石前有膽囊切除史為ERCP取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨立危險因素，但ERCP后膽囊切除不增加結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于合并膽總管擴張、既往有ERCP操作史的病人應(yīng)加強隨訪;對于合并膽囊結(jié)石的病人，推薦ERCP取石術(shù)后行膽囊切除術(shù)。本文存在以下缺陷：首先，該研究為單中心研究，樣本量少，可能會存在選擇偏倚;其次，有研究表明膽總管成角、結(jié)石成分、取石后服用藥物、合并其他疾病如甲狀腺功能減退癥等多種其他因素也可能會影響結(jié)石復(fù)發(fā)[18，29，30]，但本文沒有納入這些指標(biāo)，可能會對結(jié)果造成干擾。故仍需多中心研究來進一步明確膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，以指導(dǎo)臨床治療及遠期隨訪。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）