翁春嬌，李文娟，姚紫云，謝道海

慢性頸肩痛(chronic neck and shoulder pain，CNSP)定義為頸肩部疼痛時(shí)間超過(guò)3個(gè)月且持續(xù)存在或在沒(méi)有組織急性損傷的情況下持續(xù)存在的疼痛[1-2]。頸椎病被認(rèn)為是慢性頸肩痛的根源，是由于頸椎間盤(pán)退變而出現(xiàn)一系列的病理性進(jìn)展，因個(gè)體進(jìn)展變化差異可以分為多種臨床亞型，包括頸椎間盤(pán)突出(cervical disc herniation，CDH)、脊髓型頸椎病(cervical spondylotic myelopathy，CSM)、神經(jīng)根型頸椎病(cervical spondylotic radiculopathy，CSR)、后縱韌帶骨化(ossification of the posterior longitudinal ligament，OPLL)以及黃韌帶骨化(ossification of the ligamentum flavum，OLF)等[3]，其中CSM是臨床表現(xiàn)最嚴(yán)重的慢性頸肩痛之一。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)已廣泛運(yùn)用在臨床疾病的腦網(wǎng)絡(luò)研究，既往多研究表明慢性疼痛能夠引起廣泛的功能網(wǎng)絡(luò)連接異常，涉及了以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為首的多個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)變化，這種變化可能與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、記憶認(rèn)知、情緒情感等功能改變有關(guān)[4]。獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)作為基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)處理的數(shù)學(xué)算法，致力于最大程度地減少變量之間的依賴性，能夠提取完整獨(dú)立的腦功能網(wǎng)絡(luò)用以研究[5]。本研究基于ICA分析方法探討不同程度的頸椎病慢性頸肩痛患者的腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接改變，旨在了解其全腦異常功能連接狀態(tài)以及進(jìn)一步探討相關(guān)的疼痛、鎮(zhèn)痛機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

搜集2018年2月至2019年7月在我院疼痛科及骨科門(mén)診初診為長(zhǎng)期頸肩部疼痛的患者共50例，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及頸椎磁共振常規(guī)平掃分為CSM組和CDH組(無(wú)脊髓壓迫)。CSM組20例，其中男13例，女7例，平均年齡(44.75±6.65)歲，平均受教育程度(12.95±2.93)年；CDH組30例，其中男12例，女18例，平均年齡(41.57±7.66)歲，平均受教育程度(13.10±3.13)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡25～55歲，頸肩部疼痛時(shí)間＞3個(gè)月，均為右利手；(2)磁共振影像學(xué)證實(shí)頸椎間盤(pán)突出，有或無(wú)頸髓段受壓改變；(3)身體其他部位無(wú)明顯長(zhǎng)期慢性疼痛如慢性頭痛、腰腿痛等；(4)未經(jīng)任何臨床治療，比如阿片類止痛藥、牽引、推拿、針灸等；(5)無(wú)MRI檢查禁忌證且腦內(nèi)未見(jiàn)明顯異常病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因引起的頸肩部疼痛，如外傷、腫瘤、肩周炎等；(2)顱內(nèi)明顯病灶，如腦腫瘤、腦白質(zhì)變性等；(3)有阿爾茲海默癥、焦慮癥、糖尿病等影響認(rèn)知、情緒的神經(jīng)或精神類基礎(chǔ)疾病。

同時(shí)社會(huì)招募30例年齡、性別及教育程度相匹配的健康對(duì)照組(healthy control，HC)，其中男11例，女19例，平均年齡(40.60±10.52)歲，平均受教育程度(13.73±4.30)年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往體健，無(wú)任何部位急性或慢性疼痛；(2)頸椎磁共振常規(guī)檢查椎間盤(pán)未見(jiàn)明顯突出；(3)無(wú)磁共振禁忌證且腦內(nèi)未見(jiàn)明顯異常病灶。

所有受試者均接受視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)估疼痛嚴(yán)重程度，貝克焦慮問(wèn)卷(beck anxiety inventory，BAI)評(píng)估焦慮情緒嚴(yán)重程度。VAS是一種代表0～10的刻度等級(jí)，0表示沒(méi)有疼痛，10表示無(wú)法忍受的疼痛，分?jǐn)?shù)越高表明疼痛越嚴(yán)重，該量表具有極高的重復(fù)測(cè)量可靠性(r=0.94)[6]。BAI[7]是具有21個(gè)項(xiàng)目、四個(gè)程度評(píng)分(無(wú)：0；輕度：1；中度：2；重度：3)的焦慮程度評(píng)估表，分?jǐn)?shù)越高表明情緒越焦慮，該問(wèn)卷具有極高的一致性(Cronbach’s α=0.92)和重復(fù)測(cè)量可靠性(r=0.75)[8]。

所有受試者均自愿行磁共振檢查及臨床量表采集，并且簽訂知情同意書(shū)。本研究已經(jīng)過(guò)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)采集

所有受試者均采用蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院德國(guó)Siemens 3.0 T掃描儀(MAGNETOM Skyra，Siemens Healthcare)完成。通過(guò)常規(guī)磁共振影像學(xué)采集以排除頸椎及顱內(nèi)明顯病灶，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)一步采集rs-fMRI序列和矢狀位高分辨率T1WI序列，掃描時(shí)指導(dǎo)受試者維持閉眼、放松，并維持清醒但不做特定的思考活動(dòng)。rs-fMRI掃描參數(shù)如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，共240個(gè)時(shí)間點(diǎn)，層厚4 mm，層數(shù)33。矢狀位T1WI參數(shù)如下：TR 2300 ms，TE 2.98 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 248 mm×256 mm。

1.3 數(shù)據(jù)處理

在MATLAB 2012a中腦成像數(shù)據(jù)處理分析工具箱(DPARSF，http://rfmri.org/DPARSF)的rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程包括：轉(zhuǎn)換圖像數(shù)據(jù)格式為NIFTI；去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；時(shí)間層校正以減小各層微小時(shí)間差；本研究中去除頭動(dòng)平移和旋轉(zhuǎn)超過(guò)2.0 mm、2°的受試者；標(biāo)準(zhǔn)化圖像：配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)頭部解剖模板，并重采樣獲得3 mm×3 mm×3 mm分辨率的功能數(shù)據(jù)；以6 mm×6 mm×6 mm的平滑核以提高信噪比。

在預(yù)處理基礎(chǔ)上，使用GIFT軟件包(http://icatb.sourceforge.net/)對(duì)所有受試者提取獨(dú)立成分，分解得到44個(gè)獨(dú)立空間模式，去除明顯的腦脊液、白質(zhì)、眼球等無(wú)意義獨(dú)立成分從而得到與文獻(xiàn)相符合的靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)獨(dú)立成分[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 26.0軟件，CSM、CDH、HC三組間年齡、教育程度及相關(guān)臨床資料均進(jìn)行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)后利用非參數(shù)檢驗(yàn)分析(Kurskal-Wallis單因素ANOVA檢驗(yàn))，卡方檢驗(yàn)比較性別差異，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件，將3組的各靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)合并為一組進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)以制作模板(FDR，P＜0.005)；在各模板內(nèi)對(duì)相應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)以頭動(dòng)參數(shù)為協(xié)變量用one-way ANOVA方差分析比較三組間腦區(qū)活動(dòng)差異；最后應(yīng)用DPABI軟件中VIEWER對(duì)組間結(jié)果進(jìn)行閾值為P＜0.01的AlphaSim矯正(最小簇大小為38個(gè)體素)。用Spearman相關(guān)分析對(duì)DPABI提取差異腦區(qū)的功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)值與臨床資料進(jìn)行相關(guān)性評(píng)估，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

CSM組、CDH組、HC組相比，年齡(P=0.251)、教育程度(P=0.944)、性別(P=0.112)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。CSM與HC組、CDH與HC組間BAI評(píng)分均具有顯著性差異(P＜0.01)。CSM、CDH、HC三組人口學(xué)及臨床資料結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 ICA分析結(jié)果

ICA分析后分解得到44個(gè)相互獨(dú)立的空間模式，最終選出以往文獻(xiàn)涉及的8個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)空間模板對(duì)應(yīng)的獨(dú)立成分，分別為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(visual network，VN)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(somatomotor network，SMN)、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)(auditory network，AN)、控制執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(executive control network，ECN)、右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)(right frontoparietal network，RFPN)、左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)(leftfrontoparietal network，LFPN)及小腦網(wǎng)絡(luò)(cerebellum network，CN)。

表1 CSM、CDH、HC三組人口學(xué)及臨床資料結(jié)果Tab. 1 CSM, CDH, HC demographic and clinical data results

表2 CSM、CDH、HC組間多個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接差異腦區(qū)Tab. 2 CSM, CDH, HC groups multiple brain network functional connections in different brain regions

2.3 組間網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接結(jié)果

對(duì)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行組間網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接分析，獲得5個(gè)符合且具有差異的腦功能網(wǎng)絡(luò)，分別為DMN、LFPN、SMN、VN、CN (表2，圖1)。

CSM與HC組相比，VN內(nèi)雙側(cè)枕上回(superior occipital gyrus，SOG)功能連接增強(qiáng)，DMN內(nèi)左側(cè)扣帶回中部(middle cingulate cortex，MCC)、LFPN內(nèi)左側(cè)中央后回(postcentral gyrus，PoCG)、SMN內(nèi)右側(cè)中央前回(precentral gyrus，PrCG)、CN內(nèi)左側(cè)小腦2區(qū)功能連接減低(圖2)。

CDH與HC組相比，DMN內(nèi)右內(nèi)側(cè)額上回(superior frontal gyrus，SFG)功能連接增強(qiáng)，DMN內(nèi)左側(cè)扣帶回中部(MCC)及右側(cè)中央前回(PrCG)、LFPN內(nèi)左側(cè)中央后回(PoCG)、SMN內(nèi)左側(cè)扣帶回中部(MCC)功能連接減低(圖3)。

2.4 功能連接值與臨床資料相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，較HC組相比，CDH組LFPN內(nèi)PoCG功能連接值與VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.535，P=0.002)(圖4)；CSM組VN內(nèi)左側(cè)SOG功能連接值與BAI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.448，P=0.048)(圖5)；余均未見(jiàn)顯著相關(guān)性(P＞0.05)。

3 討論

慢性頸肩痛是頸椎病的最常見(jiàn)臨床癥狀，患者眾多且表現(xiàn)程度不一，后期將導(dǎo)致生活質(zhì)量下降等嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題。慢性疼痛通常認(rèn)為是包含了感覺(jué)和情感的不適體驗(yàn)，既往多項(xiàng)研究顯示CSM、CDH相關(guān)頸肩痛患者表現(xiàn)出局部腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)及功能連接的異常，與疼痛感知、運(yùn)動(dòng)平衡、情緒調(diào)節(jié)等密切相關(guān)[10]。ICA利用盲源分離原理可以評(píng)估所有被試成分并進(jìn)行分解，提取的各獨(dú)立腦網(wǎng)絡(luò)能客觀的反映完整的功能改變[11]。然而，ICA方法目前極少應(yīng)用于慢性頸肩痛患者的腦網(wǎng)絡(luò)研究中，本研究嘗試基于ICA方法并結(jié)合以往文獻(xiàn)對(duì)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的研究，經(jīng)CSM、CDH及HC組間多重比較校正，發(fā)現(xiàn)在DMN、LFPN、SMN、VN、CN內(nèi)存在功能連接異常。

3.1 靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接改變

DMN是一種被認(rèn)為與高級(jí)功能有關(guān)的集合網(wǎng)絡(luò)[12]，包括前額葉皮層、楔前葉、扣帶回皮層等重要腦區(qū)，該網(wǎng)絡(luò)與感覺(jué)、情緒、認(rèn)知及思維信息整合密切相關(guān)[13]。前額葉皮層能增強(qiáng)對(duì)疼痛信息的識(shí)別及加工，同時(shí)通過(guò)投射疼痛信息至導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)等來(lái)介導(dǎo)抗傷害感受的調(diào)節(jié)[14]。扣帶回皮層在疼痛通路中處于關(guān)鍵位置，介導(dǎo)疼痛感覺(jué)和情緒成分所涉及的相關(guān)神經(jīng)回路可能同時(shí)具有平行和交錯(cuò)關(guān)系，扣帶回皮層的激活能夠增強(qiáng)對(duì)疼痛感覺(jué)、情緒體驗(yàn)的抑制調(diào)節(jié)功能，同時(shí)能激發(fā)因慢性疼痛引起的回避反應(yīng)[15-16]。本研究CDH與HC組間比較中DMN內(nèi)右側(cè)SFG功能連接增加，不正常的疼痛記憶增強(qiáng)了痛覺(jué)相關(guān)感受，同時(shí)提高了皮層間回路的下行止痛系統(tǒng)從而做出應(yīng)激反應(yīng)。CSM、CDH較HC組相比，DMN內(nèi)左側(cè)MCC的功能連接性均減低，表明慢性頸肩痛刺激導(dǎo)致中樞感覺(jué)傳導(dǎo)通路的功能障礙、情感體驗(yàn)的控制異常，甚至影響了回避性自我保護(hù)的表達(dá)，也有理由推測(cè)這些頸椎病慢性頸肩痛相關(guān)異常與脊髓是否損傷在一定程度上沒(méi)有必然聯(lián)系。

額頂網(wǎng)絡(luò)(frontoparietal network，F(xiàn)PN)主要包括雙側(cè)的額葉、頂葉皮層，分為RFPN及LFPN兩部分。額葉區(qū)域因背外側(cè)前額葉、眶額皮層等不同功能區(qū)的存在而涉及了注意力、情感、決策等多方面的功能；頂葉區(qū)域例如頂內(nèi)溝、頂下小葉等感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層，參與感覺(jué)運(yùn)動(dòng)、空間注意力等信息整合，這些區(qū)域的相互作用共同構(gòu)成了額頂網(wǎng)絡(luò)機(jī)制[17-18]。因此，額頂網(wǎng)絡(luò)的功能與連通絕不是單一的，是網(wǎng)絡(luò)內(nèi)、網(wǎng)絡(luò)間功能連接交互的結(jié)果，而本研究中CSM、CDH組LFPN內(nèi)PoCG功能連接均減低，更能說(shuō)明額頂網(wǎng)絡(luò)功能可能構(gòu)成了慢性頸肩痛相關(guān)的感受敏銳度、運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)機(jī)制。

SMN是FPN內(nèi)特殊的一部分，主要包括中央前回、中央后回以及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)域等，該網(wǎng)絡(luò)是負(fù)責(zé)本體運(yùn)動(dòng)和感受的重要區(qū)域，能夠整合并執(zhí)行各種運(yùn)動(dòng)信息，并且參與如觸摸、壓力、溫度、疼痛等感知信息[19]。據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層與慢性疼痛有關(guān)，通過(guò)外部刺激或神經(jīng)性反饋調(diào)節(jié)可直接干預(yù)慢性疼痛，干預(yù)措施的有效性暗示了感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層在疼痛過(guò)程中的關(guān)鍵地位[20-21]，這可能對(duì)慢性肩頸痛的緩解提供新的靶點(diǎn)。本研究中CSM、CDH組SMN內(nèi)PrCG、MCC功能連接性減低，表明頸椎病相關(guān)慢性頸肩痛影響了體感皮層的功能表達(dá)從而導(dǎo)致感覺(jué)能力減弱、行為能力障礙的長(zhǎng)期存在。

VN包括舌回、距狀溝、枕回等內(nèi)側(cè)枕葉及側(cè)面視覺(jué)區(qū)域，盡管研究反復(fù)報(bào)道視覺(jué)相關(guān)的皮層參與了疼痛調(diào)節(jié)，但具體的作用機(jī)制尚未明確。VN是視覺(jué)信息處理的中心，一方面接受疼痛信息的輸入可能產(chǎn)生與疼痛經(jīng)歷相關(guān)的恐懼或焦慮情緒，另一方面通過(guò)視覺(jué)信息加工可能進(jìn)行注意力調(diào)節(jié)進(jìn)而提高對(duì)疼痛的耐受性[22]。本研究中，CSM組雙側(cè)SOG皮層連接性增加，表明脊髓損傷患者視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的改變?cè)鰪?qiáng)了對(duì)痛苦信息的體驗(yàn)感，同時(shí)反映了局部的防御性機(jī)制，由于疼痛回避行為的影響患者需要借助其視覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)整。

CN由小腦半球組成，小腦皮層不僅是參與平衡、運(yùn)動(dòng)的高級(jí)中樞，而且小腦皮層在痛覺(jué)調(diào)控中的作用已被初步探討[23-24]，小腦前葉接收脊髓傷害性感受纖維的傳入，小腦核團(tuán)通過(guò)腦干參與了脊髓傷害性反應(yīng)的感覺(jué)門(mén)控，小腦皮層與大腦皮層間的功能耦合介導(dǎo)了除運(yùn)動(dòng)功能以外的更高級(jí)別的任務(wù)，其與認(rèn)知、感受等功能調(diào)節(jié)息息相關(guān)。本研究CSM組表現(xiàn)出CN內(nèi)左側(cè)小腦2區(qū)功能連接性減低，表明小腦皮層在感知慢性頸肩痛刺激過(guò)程中對(duì)疼痛敏感性的調(diào)節(jié)能力下降，脊髓的損傷對(duì)小腦皮層的功能連接影響可能更大更廣泛，可能過(guò)度刺激神經(jīng)元對(duì)小腦的有害信息輸入，導(dǎo)致顯著影響了小腦皮層對(duì)疼痛感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)行為的調(diào)節(jié)[25]。

3.2 與臨床資料的相關(guān)性分析

VAS評(píng)分、BAI評(píng)分由于其極高的可靠性和靈敏度，在臨床中已廣泛用于疼痛及焦慮程度的評(píng)定。本研究中CDH組LFPN中PoCG的功能連接值與VAS評(píng)分顯著負(fù)相關(guān)，反映了慢性頸肩痛影響頂葉皮層功能表達(dá)導(dǎo)致其自我注意力及知覺(jué)力的障礙，PoCG體感神經(jīng)元對(duì)疼痛感覺(jué)的自我調(diào)節(jié)下降可能引起疼痛感覺(jué)的增加[26]。另外，CSM及CDH組的BAI評(píng)分表現(xiàn)為正?；蜉p度焦慮，CSM組VN中左側(cè)SOG功能連接值與焦慮程度顯著負(fù)相關(guān)，表明慢性頸肩痛能引發(fā)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)參與負(fù)面情緒信息的加工，負(fù)相關(guān)性可能是枕葉皮層通過(guò)選擇性注意過(guò)程對(duì)疼痛情緒信息回避行為的影響，是長(zhǎng)時(shí)間疼痛信息或自我認(rèn)知刺激做出的一種代償反應(yīng)。然而，由于慢性頸肩痛患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)研究中相關(guān)性分析罕有報(bào)道，VN、LFPN改變及其負(fù)性機(jī)制的特征性還需要更深入的研究。

3.3 不足與展望

本研究各組被試數(shù)相對(duì)較少，組內(nèi)年齡范圍跨度大，可以擴(kuò)大各組被試數(shù)進(jìn)行大樣本量研究；其次，缺乏對(duì)被試進(jìn)行物理、藥物、手術(shù)等治療后的隨訪及對(duì)比研究，可以進(jìn)一步隨訪研究以指導(dǎo)治療、判定預(yù)后。另外，可以運(yùn)用腦結(jié)構(gòu)與功能相結(jié)合、時(shí)間動(dòng)態(tài)性等方法更全面地探討慢性疼痛的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

3.4 小結(jié)

綜上所述，本研究中頸椎病慢性頸肩痛患者的多個(gè)靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)出現(xiàn)功能連接改變，DMN、LFPN、SMN、VN、CN多網(wǎng)絡(luò)的改變與疼痛感受、運(yùn)動(dòng)障礙、情緒異常有著密切聯(lián)系。其中相關(guān)性分析表明VN、LFPN在慢性頸肩痛刺激時(shí)存在負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制，顯示出一種自我保護(hù)的腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)功能?；诼灶i肩痛患者異常的腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接探討了其可能涉及的疼痛機(jī)制，進(jìn)一步增加對(duì)慢性疼痛的腦網(wǎng)絡(luò)認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。

利益沖突：無(wú)。