鐘曉琳 王躍春

北京時間2018年10月1日，2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”正式揭曉，70歲的美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森(James P.Allison)以及76歲的日本免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)共享了這份殊榮，他們獲獎的理由是發(fā)現(xiàn)了癌癥的負性免疫調(diào)節(jié)治療[1]。通過刺激和激活機體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的固有能力，兩位“諾貝爾獎”得主建立了一個全新的癌癥治療策略。

1 爭議

2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”頒發(fā)給詹姆斯·艾利森和本庶佑，引發(fā)了諸多爭議，其中之一就是在該領(lǐng)域做出同樣杰出貢獻的美國聯(lián)合技術(shù)公司(United Technology Corporation,UTC)癌癥研究講席教授、耶魯癌癥中心免疫學(xué)部主任陳列平教授沒有獲獎。而在2014年，陳列平教授已經(jīng)獲得免疫學(xué)界頂級大獎——威廉·科利獎，同時獲獎的3位科學(xué)家分別是：日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)院本庶佑教授，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿琳·夏普(Arlene Sharep)和戈登·費里曼(Gordon Freeman)教授，他們獲獎理由是在發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1,PD-1)的受體途徑中做出了杰出貢獻[2]。

戈登·費里曼對自己的貢獻沒有得到認可感到失望，因為他和阿琳·夏普的發(fā)現(xiàn)是開發(fā)PD-1抑制劑Keytruda和Opdivo的基礎(chǔ)[3]；而陳列平教授接受采訪時表示：“有人認為我是因為在早期的那篇重要論文里得出細胞程序性死亡受體配體1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)是激活免疫系統(tǒng)的分子的結(jié)論而無緣‘諾貝爾獎’，實際上這種說法是個誤解，其實我們那個實驗沒有錯，對結(jié)果的解釋和結(jié)論也是正確的……”[4]南開大學(xué)校長曹雪濤則表示：“陳列平教授在PD-L1的發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于腫瘤免疫治療的杰出貢獻，得到了國際免疫學(xué)界和腫瘤學(xué)界的公認，Tak Mak教授因獨立發(fā)現(xiàn)細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T-L ymphocyte A ntigen 4,CTLA-4)的免疫抑制作用，并率先發(fā)現(xiàn)小鼠T細胞受體等一系列重大基礎(chǔ)性成果而享譽國際免疫學(xué)界。很惋惜他們未獲得今年的‘諾貝爾獎’，但相信他們作為國際一流生物醫(yī)學(xué)家，對人類健康所做出的實實在在的貢獻，將永遠載入生物醫(yī)學(xué)發(fā)展史冊。”[5]類似的評述還有很多，那么，究竟2018年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”是否公平？首先回顧一下腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展概要。

2 腫瘤免疫領(lǐng)域發(fā)展概要

縱觀歷史，有許多關(guān)于腫瘤在感染后消失的報道，其實質(zhì)是感染刺激了免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致對腫瘤免疫排斥。但由于在許多腫瘤患者中實施感染性治療的臨床效果各不相同，故該療法沒有被醫(yī)學(xué)界認可。直到Peter C Doherty 和Rolf M Zinkernagel因發(fā)現(xiàn)細胞的中介免疫保護特征而獲得1996年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”[6]，免疫學(xué)領(lǐng)域的大部分資金開始被用于癌癥研究，許多動物研究報告表明免疫系統(tǒng)對腫瘤生長有著深遠的作用，然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療幾乎都失敗了。

1992年Chen等[7]的研究表明，B7分子與其在T細胞上的CTLA-4和CD28分子受體相互作用為T細胞活化提供了共刺激信號，可能有助于產(chǎn)生對表達病毒抗原的腫瘤的免疫。1994年，Walunas等[8]用抗CTLA-4單克隆抗體阻斷CTLA-4與其天然配體的相互作用，發(fā)現(xiàn)CTLA-4是T細胞激活的負調(diào)控因子。1995年，詹姆斯·艾利森團隊進一步證實CTLA-4對T細胞激活的負調(diào)控作用[9]。在其他研究團隊利用這一新發(fā)現(xiàn)開展自身免疫病治療時，詹姆斯·艾利森有了不一樣的想法，他想到“負負得正”策略，即CTLA-4能抑制免疫細胞的活性，若抑制CTLA-4的活性就相當于激活了免疫細胞，便能殺死癌細胞。1996年，詹姆斯·艾利森團隊在Science發(fā)表文章證實了這個策略的可行性[10]。1999年詹姆斯·艾利森與Medarex公司合作開發(fā)了一種抗CTLA-4的單克隆抗體MDX-010，即后來的Ipilimumab。2011年3月25日，美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準Bristol-Myers Squibb公司推出的Ipilimumab，用于治療晚期黑色素瘤[11]。意識到免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的可行性，科學(xué)家們開始尋找其他可用的靶點，而在Ipilimumab開發(fā)中積累的經(jīng)驗為后來PD-1抑制劑的成功研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

PD-1基因在凋亡細胞中表達，被認為是細胞凋亡相關(guān)基因。本庶佑團隊在1992年發(fā)現(xiàn)并克隆了PD-1基因[12]。1999年8月，本庶佑團隊建立了PD-1基因敲除小鼠模型，證明PD-1作為免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)因子參與維持外周自我耐受[13]。2000年10月，戈登·費里曼與本庶佑及Clive Wood開展了合作，他們的研究證明了PD-1受體的配體是PD-L1，并闡明了PD-L1的免疫負調(diào)控功能及其用于腫瘤治療的前景；該文章引用了陳列平團隊1999年的論文，并在討論中提出：目前尚不清楚陳列平團隊報道的PD-L1/B7同源體1(B7 homolog 1，B7-H1)共刺激是否依賴于PD-1或是否可以被PD-L1的替代受體介導(dǎo)[14]。2001年4月，在戈登·費里曼、本庶佑和阿琳·夏普之間的進一步合作中，確定了PD-1的第二個配體PD-L2(CD273)[15]。2001年10月，本庶佑團隊發(fā)現(xiàn)PD-1與CTLA-4類似，PD-1能抑制B細胞受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)[16]。2002年9月，本庶佑課題組和Nagahiro Minato課題組合作發(fā)表論文，指出PD-L1的表達可以作為潛在的免疫原性腫瘤逃逸宿主免疫反應(yīng)的機制，而阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用可能為特異性腫瘤免疫治療提供一種有效的策略[17]。

而早在1999年12月，陳列平團隊發(fā)現(xiàn)了B7-H1既能共刺激T細胞增殖，又能刺激白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的分泌或合成，并提出它可能參與細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的負調(diào)節(jié)[18]。2002年6月，陳列平團隊首次證明B7-H1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制，但他仍然認為B7-H1在體外促進了抗原特異性人T細胞克隆的凋亡，并且B7-H1的凋亡效應(yīng)主要是由一個或多個受體介導(dǎo)的，而不是由PD-1介導(dǎo)的[19]。2003年10月，陳列平團隊在小鼠模型中證明B7-H1阻斷可作為一種提高T細胞免疫治療效果的新方法，但尚不清楚抗B7-H1增強腫瘤免疫的效果是否完全歸因于阻斷了B7-H1和PD-1之間的相互作用[20]。2004年，本庶佑團隊發(fā)表論文表明，與CTLA-4阻斷劑相比，PD-1阻斷劑治療效果更好，且副作用更少，從而提出PD-1阻斷可作為一種腫瘤治療新方法[21]。2005年，陳列平團隊報道，B7-H1的表達賦予腫瘤小鼠對治療性抗CD137抗體的抗性，通過特異性單克隆抗體阻斷B7-H1或PD-1可以逆轉(zhuǎn)這種抗性并且極大地增強治療功效，因而，選擇性阻斷B7-H1或PD-1可能是癌癥免疫治療的一個新方法[22]。

2005年，本庶佑團隊與日本藥企小野制藥(Ono Pharmaceutical)和Medarex公司聯(lián)合開發(fā)了針對臨床應(yīng)用的PD-1抑制劑Nivolumab[23]。2006年，Suzanne L Topalian和陳列平教授等開始了PD-1抑制劑Nivolumab的Ⅰ期臨床試驗，2010年Ⅰ期臨床試驗表明該藥物在治療難治性實體瘤患者中耐受性良好，并與抗腫瘤活性相關(guān)[24]。2012年，Suzanne L Topalian和陳列平教授等[25]對296名患者使用抗PD-1抗體治療，結(jié)果提示非小細胞肺癌、黑色素瘤或腎細胞癌患者中約有1/5～1/4觀察到反應(yīng)。2014年7月，Nivolumab在日本獲批準用于治療無法切除或晚期黑色素瘤，成為全球首個獲得批準上市的PD-1抑制劑藥物[26]，同年12月，Nivolumab獲FDA批準用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性(晚期)黑色素瘤[27]。目前，Nivolumab還用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)非小細胞肺癌、晚期(轉(zhuǎn)移性)腎細胞癌和霍奇金淋巴瘤等疾病。PD-1/PD-L1研究的主要事件時間表見圖1。

圖1 PD-1/PD-L1研究的主要事件時間表

3 原因分析

縱觀上述腫瘤免疫領(lǐng)域的發(fā)展歷程，我們不難理解陳列平教授無緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”的幾個重要原因。

第一，從科學(xué)本身來看，陳列平教授雖然首先發(fā)現(xiàn)B7-H1(即后來的PD-L1)，但他沒有意識到這一分子是PD-1配體；另外，他發(fā)現(xiàn)了B7-H1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制，但他認為B7-H1的凋亡效應(yīng)不是由PD-1介導(dǎo)的，而后很長時間仍使用B7-H1這一名稱，沒有接受“PD-1的作用不是激活T細胞的抗腫瘤活性，而是抑制對T細胞的負調(diào)控”的觀點，他還認為PD-L1這個說法并不嚴謹；所以，他在B7-H1作用機制的闡述上是有誤的，這很有可能是陳列平教授無緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”的重要原因。

第二，從知識產(chǎn)權(quán)保護方面看，本庶佑在研究過程中發(fā)現(xiàn)可以利用PD-1的機制開發(fā)抗癌藥物，很早就申請了專利。2004年，本庶佑與日本藥企小野制藥的專利“人類PD-1特異性物質(zhì)”用于治療和(或)預(yù)防由免疫病變引起的疾病公布，隨后，他們公布了多項與PD-1抑制劑相關(guān)的專利，涵蓋了其研究發(fā)現(xiàn)在癌癥治療中的廣泛應(yīng)用，包括抑制PD-1誘導(dǎo)的免疫抑制信號治療癌癥的方法等，因此，本庶佑獲得了強大的知識產(chǎn)權(quán)。相比之下，陳列平教授雖然首先發(fā)表了通過特異性單克隆抗體阻斷B7-H1/PD-1可以極大地增強腫瘤治療效果的實驗結(jié)果，參與了Nivolumab的臨床試驗，但是他缺少關(guān)鍵的專利，這顯然也是他無緣“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”的原因之一。

第三，從輿論方面看，陳列平教授為人低調(diào)實干，他沒有及時地對自己的科研成果進行包裝和宣傳。而本庶佑和詹姆斯·艾利森等在這方面做得非常好，如本庶佑和他的學(xué)生把B7-H1重新命名為PD-L1，使它融入到PD-1的通路當中。而詹姆斯·艾利森建立了一個號稱檢查點“Checkpoint”的樂隊，有一年他曾帶領(lǐng)這支樂隊在美國癌癥研究協(xié)會的會場上當著在座醫(yī)生和科學(xué)家的面在舞臺正中演奏。如今詹姆斯·艾利森的CTLA-4和本庶佑的PD-L1等都被統(tǒng)一命名為“Checkpoints”。此外，詹姆斯·艾利森還將他的車牌定制為CTLA-4。所以，與擅長包裝、宣傳和造勢的本庶佑及詹姆斯·艾利森相比，陳列平教授顯得名氣不夠大，聲勢不夠強。2013年，Science雜志公布了其評選出的2013年十大科學(xué)突破，位居第一的是癌癥免疫療法，文章詳細介紹了詹姆斯·艾利森的研究工作[28]，而癌癥免疫療法的整個漫長的發(fā)展歷程中做出重要貢獻的多位科學(xué)家卻少有被提及或沒有被提及。

第四，從“諾貝爾獎”的評選原則來看，“諾貝爾獎”并沒有具體的評選標準，僅有的硬性標準是單個獎項每年的獲獎人數(shù)不超過3人，而這個標準引起的爭議也較為普遍，聯(lián)系到2018年的“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”，若只授予一人，詹姆斯·艾利森首先提出“負負得正”治療癌癥的理念，打開了負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的大門，并以CTLA-4為例證實這一設(shè)想的可行性，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，“諾貝爾獎”注重原創(chuàng)性，需要獲獎?wù)唛_創(chuàng)一個新的領(lǐng)域并推動該領(lǐng)域向正確的方向發(fā)展，詹姆斯·艾利森做到了這一點，則由詹姆斯·艾利森一人獨享。若授予兩人，PD-1抑制劑臨床效果遠遠優(yōu)于CTLA-4抑制劑，而本庶佑首先發(fā)現(xiàn)PD-1并奠定了PD-1/PD-L1臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)，故由詹姆斯·艾利森和本庶佑二人分享。若授予三人，陳列平教授發(fā)現(xiàn)了B7-H1，戈登·費里曼與本庶佑明確了PD-1與PD-L1的關(guān)系，戈登·費里曼還發(fā)現(xiàn)了PD-1的另一個配體：細胞程序性死亡受體配體2(programmed cell death ligand-1，PD-L2)，也正如諾貝爾獎委員會所說有多位科學(xué)家都做出了重大貢獻，很難找到合適的三人組合。

此外，可能還有運氣因素，陳列平教授在關(guān)于機理解釋方面走了幾年彎路，錯過了一次獲得“諾貝爾獎”的機會。當然，也不能排除西方世界對華人的歧視以及文化的差異等原因。

4 啟示與思索

陳列平教授沒有獲得2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”，這不免令人遺憾、惋惜和痛心，但也帶給我們很多啟示。

第一，要取得原創(chuàng)性和開創(chuàng)性的研究成果。從科學(xué)本身來看，研究的原始創(chuàng)新性是最關(guān)鍵的要素。細讀“諾貝爾獎”的評選原則，我們不難發(fā)現(xiàn)“諾貝爾獎”的評選標準中特別強調(diào)的是原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，需要獲獎?wù)唛_創(chuàng)一個新的領(lǐng)域并推動該領(lǐng)域向正確的方向發(fā)展?！爸Z貝爾獎”是頒給證實螃蟹能吃的“第一個吃螃蟹的人”，而不是頒給證實用五花八門的方法把螃蟹做得更好吃的人，因為前者做出了原創(chuàng)性貢獻，而無論后者的工作做得多么漂亮，也始終是非原創(chuàng)性的。具體到2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”，在其他研究團隊利用CTLA-4這一新發(fā)現(xiàn)開展自身免疫病治療時，詹姆斯·艾利森改變了研究方向，首先提出“負負得正”治療癌癥的理念，開創(chuàng)了腫瘤免疫療法的新方向，打開了負性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的大門，并以CTLA-4為例證實這一設(shè)想的可行性，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。從這一點看，他獲得“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”是合乎情理的。因此，科研工作者應(yīng)堅持從無到有的原創(chuàng)性研究，超越知識的束縛，不放過任何偶然的發(fā)現(xiàn)，通過獨立思考來提出和證實自己的觀點，爭取成為第一個發(fā)現(xiàn)者，而不能僅滿足于做現(xiàn)有研究的追隨者。

第二，得到研究成果后要盡快發(fā)表文章并及時申請專利，獲得知識產(chǎn)權(quán)。在基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的過程中，知識產(chǎn)權(quán)至關(guān)重要。本庶佑在研究過程中發(fā)現(xiàn)可以利用PD-1的機制開發(fā)抗癌藥物，并很早就申請了專利。因為PD-1抗腫瘤的核心專利來自本庶佑，他有著強大的知識產(chǎn)權(quán)，因而成功說服Medarex公司支持其對PD-1和PD-L1抑制劑的研究，從而深入開發(fā)Nivolumab，順利完成轉(zhuǎn)化。相比之下，陳列平教授雖然首先發(fā)表了通過特異性單克隆抗體阻斷B7-H1/PD-1可以極大地增強腫瘤治療效果的實驗結(jié)果，參與了Nivolumab的臨床試驗，推動其臨床應(yīng)用，但是他缺少關(guān)鍵的專利，沒有參與最初的Nivolumab開發(fā)，所以盡管他做出了重要貢獻，但始終處在被動地位，難以與本庶佑團隊抗衡，最終錯失了“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”。

第三，有必要對研究成果進行適度包裝和積極宣傳。在接受《知識分子》專訪時，陳列平教授自稱是一個很“孤獨”的科學(xué)家，他說：“你要想在一個領(lǐng)域里有所成就，就不要過于考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學(xué)，因為一旦成為‘主流科學(xué)家’，那說明你的創(chuàng)新能力可能有問題了?！盵29]這道出了科學(xué)的真諦，強調(diào)了批判性思維及改革創(chuàng)新的重要意義。然而，這也反映出陳列平教授不主張進入主流科學(xué)以及不喜歡張揚的個性，但要在科學(xué)領(lǐng)域獲得成功，適度的包裝和宣傳也是很有必要的，這不僅可以幫助大眾了解其研究成果的科學(xué)價值和社會意義，以取得學(xué)術(shù)界的公認和尊重，也可以建立起自己的學(xué)術(shù)威信和學(xué)術(shù)地位。這無疑也是本庶佑和詹姆斯·艾利森能夠勝出的重要因素。

第四，不應(yīng)以“諾貝爾獎”的得失作為衡量科學(xué)研究價值的唯一標準。細讀“諾貝爾獎”的評選原則，我們會發(fā)現(xiàn)有其不足和局限，例如，候選人提名規(guī)則、單項獎三人獲獎規(guī)則、只對健在人頒獎規(guī)則、提名人50年保密規(guī)則等，這些規(guī)則都決定了最后獎項的確定具有一定的主觀性和機遇性，很難做到絕對的公平和公正。但這些規(guī)則的制定具有穩(wěn)定性和延續(xù)性，基本不可更改，在這種情況下，我們不應(yīng)去抱怨或指責，我們所能做的就是尊重這些規(guī)則并遵循這些規(guī)則。而且，“諾貝爾獎”有一定的滯后性，它在一定程度上反映的是幾十年前的科研成就，且從重大發(fā)現(xiàn)到被廣泛認可需要經(jīng)過時間的檢驗。由于歷史上的一些“諾貝爾獎”的頒獎失誤，使得科學(xué)家獲得“諾貝爾獎”的等待時間越來越漫長，無論是CTLA-4還是PD-1的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，都是包括陳列平教授在內(nèi)的多位科學(xué)家長時間的反復(fù)探索，才可能形成成熟的理論，并用以指導(dǎo)實踐；而在這個過程要經(jīng)得起失敗和等待，還要經(jīng)得起命運的坎坷。陳列平教授錯過2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”，很多人為他鳴冤叫屈，但他認為基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究后面有直接應(yīng)用價值，自己的發(fā)現(xiàn)能治病救人，這對他來說就很有意義，不一定要把“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”當成最終的目標[4]?，F(xiàn)在，在腫瘤免疫治療如火如荼發(fā)展之時，陳列平教授又選擇回歸基礎(chǔ)科學(xué)，繼續(xù)從事基礎(chǔ)免疫學(xué)的研究，不忘初心，潛心鉆研，這也體現(xiàn)了一位真正的科學(xué)家應(yīng)有的務(wù)實的科研態(tài)度、純粹的科研精神和淡泊名利的奉獻精神。

5 結(jié)語

本文主要從主、客觀方面探討了陳列平教授無緣2018年“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”的原因，并從中得到一些啟示。雖然目前只有一個中國本土科學(xué)家獲得了“諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”，但我們相信，只要不斷汲取經(jīng)驗教訓(xùn)，銳意創(chuàng)新，隨著國家整體實力的增強和科研管理機制的完善，將會有越來越多的中國人走上“諾貝爾獎”的領(lǐng)獎臺。