Graul A I, Pina P, Tracy M, Sorbera L

（ 科睿唯安 ）

（接2020年第6期）

9 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

在胰島素促泌劑類降糖藥物中，腸促胰素類似物是一種重要且應(yīng)用日益廣泛的治療選擇。2019年，Hansoh Pharma公司在中國上市了長效胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑聚乙二醇洛賽那肽（孚來美）；中國糖尿病的患病率接近10%。本品適用于單藥治療或與二甲雙胍聯(lián)合使用，結(jié)合飲食控制和運動來改善成人2型糖尿?。═2D）患者的血糖控制。

2019年，美國上市了另一種GLP-1激動劑——諾和諾德的索馬魯肽（Rybelsus），此次上市的是片劑新劑型。該藥活性成分注射劑（Ozempic）之前已獲批上市。Rybelsus是首款口服GLP-1受體激動劑，適用于在飲食控制和運動基礎(chǔ)上作為輔助治療藥物以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。FDA批準該藥是基于10項PIONEER試驗的結(jié)果，其中包含9 543例成人2型糖尿病患者。Rybelsus的降糖效果優(yōu)于西格列汀和恩格列凈。Rybelsus治療可使患者體質(zhì)量減輕多達4.4 kg。Rybelsus在PIONEER研究中安全性和耐受性表現(xiàn)良好，最常見的不良事件為輕中度惡心，并可隨時間推移而減輕。

盡管鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）抑制劑上市時間不足10年，但其作為2型糖尿病的口服降糖藥已得到廣泛應(yīng)用。2019年，SGLT抑制劑仍是引人矚目的降糖藥物：Glenmark Pharmaceuticals公司的Remo（remogliflozin etabonate）在印度獲批上市以及復(fù)方制劑Remo-M（remogliflozin etabonate/二甲雙胍）獲批，sotagliflozin（Zynquista；Lexicon）在歐盟獲批。

阿斯利康公司的Qternmet XR是一種三聯(lián)藥物，由SGLT抑制劑達格列凈、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑沙格列汀和胰島素增敏劑二甲雙胍組成，已于2019年5月獲FDA批準用于治療成人2型糖尿病患者。該復(fù)方制劑已于2019年11月在歐盟獲批上市，商品名為Qtrilmet，適應(yīng)證為當二甲雙胍聯(lián)合或不聯(lián)合磺酰脲類藥物且沙格列汀或達格列凈無法充分控制血糖時，或當2型糖尿病患者已接受二甲雙胍、沙格列汀和達格列凈治療時，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在相關(guān)的新聞報道中，基于其對糖尿病患者心血管疾病的獲益，F(xiàn)DA批準了已上市的SGLT抑制劑坎格列凈（Invokana；田邊三菱/楊森）的新適應(yīng)證：降低成人2型糖尿病和伴有蛋白尿的糖尿病腎病患者的終末期腎病、血清肌酐翻倍、心血管死亡以及因心力衰竭住院的風險。新適應(yīng)證是基于在2型糖尿病和糖尿病腎病患者中進行的一項Ⅲ期CREDENCE研究的結(jié)果，該研究在達到預(yù)先設(shè)定的療效標準后提前終止（NCT02065791）。在該項隨機、雙盲、事件驅(qū)動、安慰劑對照、平行設(shè)計、雙臂多中心研究中，SGLT抑制劑顯示出主要復(fù)合終點（終末期腎病、血清肌酐翻倍和腎死亡或心血管死亡）風險降低30%的療效。結(jié)果還表明，坎格列凈可降低次要心血管終點的風險，包括因心力衰竭住院的風險降低39%?？傮w而言，不良事件和嚴重不良事件相似，但坎格列凈治療組的發(fā)生率低于安慰劑組。在治療組中，糖尿病酮癥酸中毒和生殖器真菌感染的發(fā)生率更高，這與其他臨床試驗中觀察到的結(jié)果一致。此外，兩組試驗中下肢截肢或骨折的發(fā)生率相似，未發(fā)現(xiàn)新的安全性相關(guān)信號[16]。

低血糖定義為血糖水平低于 54 mg · dL-1（3 mmol ·L-1），是運動、飲酒或長期禁食以及血糖控制不佳或血糖控制過嚴導(dǎo)致的潛在危險后果，最常見于接受胰島素治療的糖尿病患者。低血糖可引起一系列癥狀，從頭暈、焦慮和意識模糊直到出現(xiàn)身體協(xié)調(diào)性問題、視力模糊、意識喪失和痙攣。長期低血糖可對認知功能和大腦顯微解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)生嚴重不良影響，尤其是在1型糖尿病兒童患者中，嚴重的低血糖可危及生命。輕度低血糖可通過口服碳水化合物（糖果、果汁、蘇打水或葡萄糖片）逆轉(zhuǎn)，更嚴重的低血糖則可能需要肌內(nèi)注射胰高血糖素。2019年上市了2種用于治療低血糖的新型胰高血糖素制劑，極大地改善了低血糖的治療現(xiàn)狀。2019年7月，F(xiàn)DA批準了禮來公司的Baqsimi，這是一種胰高血糖素鼻粉劑，通過鼻內(nèi)遞送裝置單劑量給藥。該藥適用于治療4歲以上糖尿病患者發(fā)生的嚴重低血糖，并已于2019年8月上市。2019年10月，F(xiàn)DA批準了Xeris Pharmaceuticals公司開發(fā)的Gvoke，這是一種單劑量預(yù)填充針劑或HypoPen自動注射裝置，用于2歲以上患者的治療。Gvoke已于2019年11月上市。

2019年4月，TherapeuticsMD公司宣布Bijuva（17β-雌二醇/孕酮）上市，這是FDA批準的首款也是唯一一款以單個口服膠囊形式遞送雌二醇和孕酮復(fù)方制劑的生物相同（bio-identical）激素的組合療法。該藥的適應(yīng)證為保留有子宮的女性因更年期引起的中重度血管舒縮癥狀。該藥獲批是基于Bijuva臨床開發(fā)計劃，其中包括關(guān)鍵的Replenish Ⅲ期臨床試驗（NCT01942668），旨在評估Bijuva用于治療健康且絕經(jīng)后保留有子宮的女性中重度潮熱癥狀的安全性和有效性[17]。與安慰劑相比，Bijuva在降低子宮內(nèi)膜病變風險的同時，在降低潮熱的發(fā)生頻率和嚴重程度方面均較基線有顯著改善。最常見的不良反應(yīng)為乳房壓痛、頭痛、陰道出血、陰道分泌物異常和盆腔疼痛。與安慰劑相比，在血脂、凝血或血糖參數(shù)方面未見有臨床意義的變化，并且未觀察到非預(yù)期的安全性信號。

屈螺酮（Slynd；Exeltis USA）為首款僅含孕激素的口服避孕藥，于2019年5月獲得FDA批準，用于避孕。這種新型的不含雌激素的避孕藥是一種以“24（片，含活性藥物）+4（片，不含活性藥物）”方案給藥的片劑。值得注意的是，這種給藥方案為漏服藥物的情況設(shè)計了24 h的時間窗。這不僅意味著該藥具有良好的安全性和療效，而且可改善出血特征并在發(fā)生延遲給藥或漏服藥物的情況下可維持長達24 h的避孕效果。Slynd于2019年9月在美國上市。

美國人口理事會的Annovera（醋酸烯諾孕酮-乙炔雌二醇陰道系統(tǒng)）于2019年在美國上市，該避孕環(huán)為在美國上市的首款可由使用者自行控制、無需其他操作以及可逆性的長效處方避孕用具。Annovera是一個小而柔軟的可彎曲圓環(huán)，用于抑制排卵，每個環(huán)可重復(fù)使用1年（13個周期），由女性使用者自行決定放置和取出；每個周期為28 d，可重復(fù)使用。該避孕環(huán)中含有低劑量的新型孕酮，即醋酸烯諾孕酮和已得到廣泛使用的雌激素乙炔雌二醇。該避孕環(huán)的獲批基于17項臨床試驗的部分數(shù)據(jù)，包括2項關(guān)鍵的Ⅲ期安全性和有效性研究。該Ⅲ期研究在美國、拉丁美洲、歐洲和澳大利亞的27個研究中心共招募了2 308名女性。所納入的女性受試者年齡為18 ～ 40歲，她們按照研究方案在13個月經(jīng)周期（1年）內(nèi)使用該用具。研究數(shù)據(jù)顯示，Annovera在按說明使用時避孕成功率可達97.3%。Annovera的風險特征與其他激素復(fù)方避孕藥相似，并且說明書中有警告框提示吸煙時使用Annovera可增加心血管相關(guān)疾病的發(fā)病風險。TherapeuticsMD公司已獲得Annovera在美國的商業(yè)化權(quán)益。

2019年夏季，美國FDA批準了bremelanotide（Vyleesi；Palatin Technologies/AMAG Pharmaceuticals），這是一種同類首創(chuàng)的黑皮質(zhì)素MC3/MC4受體激動劑，適用于治療患有獲得性、廣義的功能減退性性欲障礙的絕經(jīng)前女性。Vyleesi由女性使用者通過自動注射器皮下注射給藥，需要在性活動前至少提前45 min給藥。該藥的批準基于從2項關(guān)鍵性、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗（RECONNECT）中約1 200例女性獲得的數(shù)據(jù)。在2項注冊試驗中，bremelanotide達到預(yù)先設(shè)定的共同的主要終點，即性欲增加和性交痛減輕，并通過經(jīng)驗證的患者報告的結(jié)局方法進行評估，結(jié)果顯示具有良好的安全性。該研究完成后，參與的女性可以選擇繼續(xù)參加一項為期12個月的自愿參加的開放安全性擴展研究。完成該Ⅲ期臨床試驗的患者中有近80%的患者選擇繼續(xù)參加這項開放性的后續(xù)研究，所有受試者均接受了活性藥物治療。Bremelanotide已于2019年8月下旬上市。

武田公司的促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑relugolix（Relumina）已于2019年在日本獲批上市，用于緩解子宮肌瘤的癥狀。武田公司基于在子宮肌瘤患者中開展的日本Ⅲ期臨床試驗（TAK-385/CCT-002研究和3008研究），于2018年2月提交了申請。2018年5月，武田公司將該適應(yīng)證在日本的獨家銷售權(quán)許可給Aska公司。Evocalcet（Orkedia；Kyowa Kirin）是一種口服鈣敏感受體（CaSR）激動劑，于2018年首次獲批用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，2019年底新適應(yīng)證在日本獲批并上市，用于治療無法接受甲狀旁腺切除術(shù)或甲狀旁腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)的甲狀旁腺癌或原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者的高鈣血癥。根據(jù)一項Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果，日本厚生勞動省（MHLW）授予該藥“部分變更批準”資格。Evocalcet該新適應(yīng)證在日本被認定為孤兒藥。

10 皮膚科用藥

2019年1月，Almirall公司在美國上市了每日1次口服窄譜四環(huán)素衍生抗生素sarecycline hydrochloride（Seysara），適用于治療9歲以上的中重度非結(jié)節(jié)性炎癥性尋常性痤瘡患者。Sarecycline對主要的皮膚/軟組織感染病原體顯示出抗菌活性，對痤瘡桿菌（一種與痤瘡皮損相關(guān)的革蘭陽性厭氧菌）具有靶向活性[18]。與治療尋常型痤瘡的其他四環(huán)素類藥物相同，該藥還具有抗炎作用。與廣譜四環(huán)素類藥物相比，sarecycline對革蘭陰性需氧桿菌和與內(nèi)源性腸道微生物菌群相關(guān)的厭氧菌的作用較弱。這使其具有特異性抗菌譜，發(fā)生不良脫靶抗菌作用的概率更低，因此，與同類其他藥物相比是一種更具前景的治療選擇。已證實該藥比其他四環(huán)素類抗生素的耐藥傾向低，且對四環(huán)素耐藥的金黃色葡萄球菌以及紅霉素和克林霉素耐藥的痤瘡桿菌菌株具有抗菌活性。Sarecycline由Paratek公司發(fā)現(xiàn)，并授權(quán)給艾爾建公司，后者又將其美國醫(yī)學(xué)皮膚病產(chǎn)品組合剝離給Almirall公司。

Galderma公 司 的 trifarotene（Aklief） 于 2019年在美國獲批上市，用于9歲以上痤瘡患者的局部治療。Trifarotene是唯一一款可選擇性靶向皮膚中最常見的維甲酸受體（RAR）-γ的外用維甲酸類藥物，是20多年來FDA批準的用于治療痤瘡的首款新型維甲酸類藥物。

白細胞介素（IL）-17家族有6個已知成員（IL-17A-F）；IL-17A是主要的輔助性T細胞17（Th17）效應(yīng)細胞因子。已在多種自身免疫性疾?。òㄣy屑病）中發(fā)現(xiàn)了Th17/IL-17應(yīng)答的激活，靶向該細胞因子的幾種生物制劑已作為銀屑病藥物上市銷售。Netakimab（Efleira；Biocad）是最近在抗IL-17A 單克隆抗體家族中新增加的一個成員，該藥于2019年在俄羅斯首次獲批上市，用于治療中重度斑塊型銀屑病。

IL-23作為IL-17的上游因子可有效抑制下游細胞因子，同時可以降低給藥頻率。Risankizumab（Skyrizi）是由勃林格殷格翰和艾伯維公司聯(lián)合開發(fā)的一種靶向IL-23的人源化單克隆抗體，由艾伯維公司在美國和英國上市，用于治療準備接受全身性治療的成人中重度斑塊型銀屑病患者。Risankizumab已在日本上市，用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊型、膿皰性或紅皮病性銀屑病成年患者，這些患者通常對常規(guī)治療應(yīng)答不足。靶向IL-17/IL-23信號通路的藥物的上市改變了銀屑病治療現(xiàn)狀。

Duobrii是由 Bausch Health（原名 Valeant）開發(fā)的丙酸氯倍他索和他扎羅汀固定劑量復(fù)方制劑，于2019年在美國上市，用于成人斑塊型銀屑病的局部治療。Duobrii是首款也是唯一一款外用乳液，含有丙酸氯倍他索（一種皮質(zhì)類固醇）和他扎羅?。ㄒ环N維甲酸）的獨特復(fù)方制劑。當2種藥物分別單獨用于治療斑塊型銀屑病時，按照FDA標簽，丙酸氯倍他索的持續(xù)使用時間不得超過2 ～ 4周；而他扎羅汀由于耐受性問題，應(yīng)限制使用。相比之下，在安全性研究中，Duobrii已成功使用長達52周。

Tapinarof是一種天然來源的局部抗炎藥，作為芳香烴受體（AhR）激動劑發(fā)揮作用。2019年5月，該藥在中國獲批，用于治療成人中度穩(wěn)定性尋常型銀屑病。2019年7月，由冠昊生物技術(shù)股份有限公司子公司天濟醫(yī)藥針對該適應(yīng)證上市。

白塞病是一種罕見的、慢性易復(fù)發(fā)、特發(fā)性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身小血管發(fā)炎，即血管炎。該病的癥狀因受累部位的不同而異，包括復(fù)發(fā)性口腔和（或）生殖器潰瘍、其他皮膚病變、葡萄膜炎和可能導(dǎo)致失明的眼部病變。白塞病的治療通常基于經(jīng)驗，治療目標是控制癥狀、抑制炎癥進程和預(yù)防器官損傷。主要治療手段包括各種抗炎和免疫抑制劑，但這些藥物均無法有效控制所有癥狀?；谛》肿恿姿岫ッ?（PDE4）抑制劑apremilast在其他適應(yīng)證中的抗炎活性，對該藥在治療白塞病患者的口腔潰瘍方面的療效進行了評價。Apremilast可通過抑制PDE4提高細胞（尤其是免疫細胞）中的環(huán)磷腺苷水平。這導(dǎo)致促炎細胞因子[腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-23和干擾素 γ（IFN-γ）]水平降低以及抗炎細胞因子（如IL-10）水平升高。2019年，基于隨機安慰劑對照的雙盲RELIEF Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，apremilast（Otezla；Celgene）在美國獲批上市，用于治療白塞病患者的口腔潰瘍。該產(chǎn)品的這一新適應(yīng)證被認定為孤兒藥。Apremilast于2014年上市，用于治療銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎。

11 抗感染藥物

幾十年來，專家們始終對因缺乏新型抗生素無法應(yīng)對日益緊迫的多藥耐藥的威脅而深感擔憂。因此，當2019年全球有多個新型抗感染藥物和復(fù)方制劑獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準時，人們認為發(fā)生了令人鼓舞的進展。

截短側(cè)耳素類抗生素通過與細菌50S核糖體亞基的23S rRNA發(fā)生特異性相互作用而干擾細菌的蛋白質(zhì)合成。這類抗生素具有獨特的抗菌特性，并且與任何其他種類的抗生素沒有交叉耐藥性[19]。2019年8月，美國FDA批準將截短側(cè)耳素類抗生素 lefamulin（Xenleta; Nabriva Therapeutics） 的 口服和靜脈制劑用于治療成人社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）。因此，lefamulin成為近20年來FDA批準的首個具有新作用機制的靜脈注射和口服抗生素制劑。Lefamulin的靜脈注射和口服制劑均已獲得FDA的合格感染疾病產(chǎn)品（QIDP）和快速通道資格認定。lefamulin通過QIDP獲得的優(yōu)先審評于2019年9月上市。

2019年6月，F(xiàn)DA批準了默克公司的新型復(fù)方抗菌藥物Recarbrio（亞胺培南/西司他丁鈉/relebactam），用于治療替代療法有限或無其他治療選擇的18歲以上成人患者，可治療由易感革蘭陰性菌如陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、好氧性克雷伯菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌引起的包括腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜性尿路感染（cUTI）。Recarbrio也適用于治療18歲以上、替代療法有限或無其他治療選擇的患者，可治療敏感的革蘭陰性菌如糞擬桿菌、脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、糞便擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、具核梭桿菌、產(chǎn)氣克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、狄氏副擬桿菌和銅綠假單胞菌引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。基于Recarbrio有限的臨床安全性和療效數(shù)據(jù)，這些適應(yīng)證通過優(yōu)先審評獲批。為減少耐藥菌的形成和維持Recarbrio及其他抗菌藥物的有效性，Recarbrio應(yīng)僅用于治療或預(yù)防已證實或強烈疑似由敏感細菌引起的感染。2019年12月中旬，歐洲藥品管理局（EMA）的人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）采納了肯定意見，建議批準Recarbrio用于治療選擇有限的成人革蘭陰性需氧菌感染。

2019年11月中旬，F(xiàn)DA批準了Shionogi公司的cefiderocol（Fetroja），用于治療選擇有限或無其他治療選擇的18歲以上的成人患者，治療大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌復(fù)合菌引起的cUTI，包括腎盂腎炎。Cefiderocol為頭孢菌素類藥物，可作為鐵載體與細胞外游離鐵結(jié)合而發(fā)揮作用。除了通過孔蛋白通道被動擴散外，cefiderocol還通過鐵載體的鐵攝取機制主動穿過細菌的細胞外膜進入細胞周質(zhì)間隙。該藥物通過與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細菌細胞壁的生物合成而發(fā)揮殺菌作用。Cefiderocol被FDA認定為QIDP資格，從而獲得快速通道認定和優(yōu)先審評資格。值得注意的是，一項在碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染的重癥患者中開展的多國隨機開放的試驗（NCT02714595）發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有最佳療法相比，cefiderocol治療患者的全因死亡率增加；因此，該藥應(yīng)僅限于治療選擇有限或無其他治療選擇的患者使用。Shionogi預(yù)計cefiderocol將在2020年初上市銷售。

新型四環(huán)素類抗生素omadacycline（Nuzyra；Paratek）在2018年底獲批后，已于2019年初在美國上市，適用于治療急性細菌性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染以及由敏感微生物引起的成人CABP患者。Omadacycline在美國獲得快速通道和QIDP認定資格，適用于治療上述2種適應(yīng)證。Paratek也已在歐盟提交omadacycline這些適應(yīng)證的申請；但是，Paratek于2019年10月，繼EMA要求在CABP患者中額外進行一項臨床研究后，決定撤回這2項申請，以待后期獲得同步審批。

喹諾酮類抗菌藥lascufloxacin（Lasvic；Kyorin）已于2019年獲得日本MHLW批準，用于治療呼吸道和耳鼻喉感染。該藥物的適應(yīng)證包括咽炎、口腔炎、扁桃腺炎、急性支氣管炎、感染性肺炎、慢性呼吸道疾病繼發(fā)感染、中耳感染和鼻竇炎，適用于治療葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌（布蘭漢菌屬）、克雷伯菌、腸桿菌屬、流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、普氏菌屬和肺炎支原體等敏感菌株引起的感染。

Dovato是HIV整合酶抑制劑多替拉韋和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑拉米夫定的固定劑量復(fù)方制劑，2019年在美國、歐盟和加拿大獲批，用于治療對其中任何一種藥物均無已知耐藥性且未經(jīng)治療的成人HIV-1感染者。該復(fù)方制劑由ViiV Healthcare研發(fā)，旨在簡化抗HIV治療方案，并于2019年4月首次在美國上市。

非洲錐蟲?。ㄋ追Q昏睡?。┦怯刹际蠈葋嗗F蟲引起的寄生蟲病，通過受感染的舌蠅叮咬傳播給人類。因該寄生蟲會侵入中樞神經(jīng)，昏睡病患者如果得不到及時診治通常會致命。2019年，抗錐蟲藥fexinidazole（Fexinidazole Winthrop）在剛果民主共和國（DRC）和歐盟（后者被批準用于歐盟以外地區(qū)）獲批，成為這種被忽視的熱帶病的首款全口服治療藥物。2019年7月，世界衛(wèi)生組織（WHO）在成人和兒童的基本藥物清單中增加了fexinidazole，用于治療昏睡病的第1階段（血液淋巴期）和第2階段（神經(jīng)期）。在受忽視疾病藥物研發(fā)倡議（DNDi）的推動下，使用新的藥物開發(fā)模式開發(fā)了fexinidazole，該開發(fā)過程最終涉及15個政府、私人企業(yè)和民間社會團體合作伙伴，其中，賽諾菲是來自藥企的主要合作伙伴。

Pretomanid是一種干擾細胞壁生物合成的小分子抑制劑，2019年8月獲得FDA批準，作為貝達喹啉和利奈唑胺口服聯(lián)合治療方案（BPaL方案），用于治療成人廣泛耐藥肺結(jié)核（XDR-TB）和治療不耐受或無應(yīng)答的多藥耐藥肺結(jié)核（MDRTB）。Pretomanid于2019年10月，即獲批后僅2個月，被添加至遏制結(jié)核病伙伴關(guān)系全球藥物機構(gòu)（GDF）藥物目錄中，從而使該藥在全球150個國家和地區(qū)得以應(yīng)用。Pathogenesis公司首先發(fā)現(xiàn)了pretomanid，隨后授權(quán)給TB Drug Development（TB Alliance）進行開發(fā)，并承諾以免除專利費的方式提供給結(jié)核病流行國家使用。2019年，TB Alliance公司簽署了一項《許可和合作協(xié)議》，授權(quán)Mylan公司將pretomanid（作為BPaL方案的一部分）商業(yè)化，用于治療XDR-TB和MDR-TB。Pretomanid已在美國獲得孤兒藥、快速通道和QIDP資格認定。

12 肌肉骨骼與結(jié)締組織疾病治療藥物

Janus激酶（JAK1、JAK2、JAK3和 Tyk2）與關(guān)節(jié)炎相關(guān)細胞因子（包括IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-15和IL-23）的不同受體有關(guān)。因此，JAK抑制劑作為潛在的疾病緩解性抗風濕藥物已得到廣泛研究，并最終于2012年開發(fā)出同類首創(chuàng)藥物托法替尼。2019年上市了2種新型JAK抑制劑，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎：peficitinib hydrobromide（Smyraf；Astellas）在日本上市，upadacitinib tartrate（Rinvoq；AbbVie）在美國上市。

如上所述（見皮膚科用藥章節(jié)），IL-23/IL-17可調(diào)節(jié)獲得性免疫以及促炎性反應(yīng)和過敏反應(yīng)，已被確定為強直性脊柱炎（AS）的重要炎癥信號途徑。2019年，抗IL-17A單抗ixekizumab（Taltz；禮來）獲批并上市，用于治療成人活動性強直性脊柱炎（又稱為放射學(xué)軸向脊椎關(guān)節(jié)炎）。該病為ixekizumab單克隆抗體的新適應(yīng)證，此前該單抗已上市用于治療銀屑病、斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。

2019年8月，日本第一三共宣布，F(xiàn)DA已批準pexidartinib（Turalio）作為成人癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT，一組可累及大小關(guān)節(jié)的罕見非惡性腫瘤）的首款也是唯一一款治療藥物。研究人員已經(jīng)確定TGCT中的少數(shù)細胞在染色體1和2的特定區(qū)域發(fā)生特定的染色體易位。攜帶這種染色體易位的細胞過度表達集落刺激因子1（CSF-1）[20]，因此會吸引表達CSF-1受體（CSF-1R）的其他細胞，例如巨噬細胞。這些其他的細胞構(gòu)成TGCT的主體，并且最有可能引起與這些腫瘤相關(guān)的炎性改變。Pexidartinib是一種小分子CSF-1R抑制劑，由Plexxicon公司發(fā)現(xiàn)。Plexxicon于2011年被日本第一三共收購，但繼續(xù)作為一個獨立的部門運營。Pexidartinib適用于治療病情嚴重或功能受限且不適合通過手術(shù)改善病情的TGCT患者。由于該藥存在肝毒性風險，因此只能通過風險評估和緩解策略項目（Turalio REMS）獲得，并且只能由具有資質(zhì)的醫(yī)務(wù)人員開具處方。由于TGCT為一種罕見?。ㄔ诿绹巳褐械陌l(fā)病率為1.8/1 000 000），pexidartinib已獲得孤兒藥和突破性療法資格認定。

13 免疫調(diào)節(jié)劑和免疫治療藥物

噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）是一種極其罕見、進展迅速且通?？赡苤滤赖倪^度炎癥反應(yīng)綜合征，其中，IFN-γ的過量高表達被認為可驅(qū)動免疫系統(tǒng)過度激活，最終導(dǎo)致器官衰竭。該病分為原發(fā)性（家族性）和繼發(fā)性（獲得性）2種類型。根據(jù)免疫缺陷基金會[21]報道，原發(fā)性HLH是一種罕見病，全球每年新生兒中的新發(fā)病率約為1/50 000。2018年年底，F(xiàn)DA批準了emapalumab（Gamifant），這是一種能與IFN-γ結(jié)合并對后者的作用進行中和的單克隆抗體，是近25年來上市的首款HLH新型治療藥物。在該藥物上市前，HLH的標準治療包括類固醇、化療和造血干細胞移植。Emapalumab由NovImmune公司發(fā)現(xiàn)并進行開發(fā)，由Sobi公司上市；該產(chǎn)品于2019年第1季度上市。Emapalumab在美國獲得孤兒藥資格以及突破性療法和罕見兒科疾病資格認定，并獲得了FDA的優(yōu)先審評資格。

Asceniv（靜脈注射用免疫球蛋白，humanslra）是ADMA Biologics公司生產(chǎn)的血漿來源的多克隆靜脈注射用免疫球蛋白。該產(chǎn)品于2019年4月獲得FDA批準，用于治療成人和青少年（12 ～17歲）原發(fā)性體液免疫缺陷（PI）或原發(fā)性免疫缺陷病。PI包括但不限于先天性無丙種球蛋白血癥、常見變異型免疫缺陷?。–VID）、X-連鎖無丙種球蛋白血癥、Wiskott-Aldrich綜合征和重度聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）中的體液免疫缺陷。Asceniv在其生產(chǎn)工藝獲得優(yōu)化后，于2019年10月在美國首次上市。

2019年夏季，Grifols公司的Xembify（皮下注射用免疫球蛋白，human-klhw）獲得FDA批準，Xembify是一種皮下注射用免疫球蛋白，也適用于治療PI，包括但不限于先天性無丙種球蛋白血癥、CVID、X連鎖無丙種球蛋白血癥、Wiskott-Aldrich綜合征和SCID。該產(chǎn)品適用于年滿2歲的患者，于2019年12月中旬上市。

JAK抑制劑磷酸蘆可替尼（Jakafi；Incyte）的新適應(yīng)證于2019年在美國獲批并上市，用于成人及兒童（年滿12歲）類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）。該藥通過優(yōu)先審評獲批是基于REACH1的數(shù)據(jù)，該研究是一項在類固醇難治性II-IV級急性GvHD患者中評價蘆可替尼與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合用藥療效的開放性、單臂、多中心研究（NCT02953678）。在入組REACH1的71例患者中，49例為類固醇單藥難治性患者，12例患者既往接受過2種及以上抗GvHD治療，10例患者在其他方面不符合FDA有關(guān)類固醇難治性的定義。根據(jù)第28 d的總緩解率（ORR）評價療效，ORR定義為根據(jù)國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）標準判定的完全緩解（CR）、非常好的部分緩解或部分緩解。49例類固醇單藥難治性患者在治療第28 d的ORR為57%，CR為31%。在所有71例受試者中，最常見的不良反應(yīng)為感染（55%）和水腫（51%），最常見的實驗室指標異常為貧血（75%）、血小板減少（75%）和中性粒細胞減少（58%）。蘆可替尼2011年被批準用于治療骨髓纖維化以及2014年被批準用于真性紅細胞增多癥。該藥物用于GvHD已被認定為孤兒藥，獲得突破性療法資格認定。

Medac公司的DNA烷化劑treosulfan（卵巢癌適應(yīng)證早已上市）2019年在歐盟獲批用于治療新適應(yīng)證：與氟達拉濱聯(lián)合使用，作為惡性和非惡性疾病成人患者以及惡性疾病兒童患者接受異體造血干細胞移植前的預(yù)處理藥物。與其他預(yù)處理方案相比，含treosulfan的方案可在維持較高的預(yù)處理強度和抗白血病作用的同時減少毒副作用。該藥物的新適應(yīng)證采用Trecondi為商品名，于2019年第3季度在德國上市。其在歐盟和美國的該適應(yīng)證獲孤兒藥資格認定。

2019年，WHO在收到CHMP的肯定性科學(xué)意見的4年后，宣布了一項具有里程碑意義的試點項目：在馬拉維上市RTS，S/AS01E瘧疾疫苗Mosquirix，以此為長達30年之久的疫苗研發(fā)工作劃上了圓滿的句號。馬拉維是3個非洲國家中首個向2歲以下（含2歲）的兒童提供疫苗接種的國家；此后不久，該疫苗也會相繼在加納和肯尼亞上市。該試點計劃將招募約36萬名兒童受試者。該計劃旨在獲得證據(jù)和經(jīng)驗，從而向WHO提供關(guān)于普及使用Mosquirix的政策建議[22]。該計劃將關(guān)注兒童死亡率的降低情況以及疫苗的接種情況，包括父母是否按時帶其孩子接受4次疫苗接種以及常規(guī)使用時疫苗的安全性。該試點計劃由WHO負責協(xié)調(diào)，是一項涉及加納、肯尼亞和馬拉維三國衛(wèi)生部以及包括PATH和疫苗研發(fā)者兼生產(chǎn)商葛蘭素史克在內(nèi)的一系列國內(nèi)和國際合作伙伴的合作計劃。葛蘭素史克為此試點計劃捐贈了高達1 000萬劑疫苗。

2019年的另一款新開發(fā)的藥物也令人振奮：歐盟委員會（EC）于2019年11月對默克公司的扎伊爾型埃博拉疫苗（Ervebo）授予有條件批準，這是首款在大型臨床試驗中進行評價后獲得監(jiān)管機構(gòu)批準的埃博拉疫苗；1個月后，該疫苗也獲得了FDA的有條件批準。在美國生物醫(yī)學(xué)高級研究和發(fā)展管理局（BARDA）的資助下，加拿大國家微生物學(xué)實驗室發(fā)現(xiàn)了該疫苗，并與NewLink Genetics和默克公司通過政府與民間合作的形式進行研發(fā)。該疫苗已在最近2次西非地區(qū)（2013—2016年）和剛果民主共和國（2018—2019年）的埃博拉大爆發(fā)中經(jīng)受了廣泛的考驗。Ervebo適用于在年滿18歲的個體中誘導(dǎo)主動免疫，以預(yù)防扎伊爾型埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病。該疫苗獲批后，Merck即可在德國啟動許可劑量的生產(chǎn)工作，預(yù)計從2020年第3季度開始生產(chǎn)。Merck還將與WHO、美國政府和Gavi（疫苗聯(lián)盟）合作，確保持續(xù)供應(yīng)疫苗，以在對剛果目前爆發(fā)的疫情開展的國際應(yīng)對工作時提供支持。之前已批準的另外2款埃博拉疫苗基于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，但僅供應(yīng)急接種使用。俄羅斯Gamaleya聯(lián)邦流行病學(xué)和微生物學(xué)研究中心研發(fā)了Gam Evac Combi，這是一款抗埃博拉熱的聯(lián)合載體疫苗，于2015年獲批在俄羅斯聯(lián)邦境內(nèi)用于醫(yī)療實踐。2017年，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準了由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所和天津康希諾生物股份公司聯(lián)合研發(fā)的Ad5-EBOV疫苗。

2019年9月，Bavarian Nordic公司的MVA-BN天花疫苗（Jynneos）獲得FDA的上市批準，用于確定在具有天花或猴痘感染高風險的年滿18歲成人中進行天花和猴痘的預(yù)防。該公司獲得了優(yōu)先審評憑券和批準。雖然該疫苗自2013年以來已在歐盟上市用于預(yù)防天花，但猴痘在美國為新增適應(yīng)證，可能為其帶來了新的商機；Jynneos是全球首款猴痘疫苗。Jynneos正在供應(yīng)給美國政府，供其納入國家戰(zhàn)略儲備。

同樣在9月，印度藥物控制中心批準了一種由Zydus Cadila公司與WHO合作研發(fā)的2種單克隆抗體組成的雞尾酒式新藥Twinrab。該藥獲批與狂犬病疫苗聯(lián)合使用，用于狂犬病病毒暴露后的預(yù)防，避免出現(xiàn)狂犬病病毒感染。

丹麥疫苗公司AJ Vaccines于2017年接管了Statens Serum Institute的疫苗業(yè)務(wù)，并于2019年在丹麥獲得脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗Picovax（IPV-AI-SSI）的上市批準。該疫苗由1型、2型和3型滅活脊髓灰質(zhì)炎病毒組成，根據(jù)專有配方技術(shù)制成，允許使用較低劑量的活性物質(zhì)；適用于6周齡（含6周齡）以上嬰兒的疫苗初種及嬰兒、兒童、青少年和成人的疫苗再次接種。AJ Vaccines獲得丹麥上市批準為通過WHO資格預(yù)審做了準備，使得其可在2020—2024年間向聯(lián)合國機構(gòu)最多提供1億劑Picovax。雖然脊髓灰質(zhì)炎在具備有效國家免疫接種計劃的工業(yè)化國家已基本根除，但該疾病仍在3個國家（阿富汗、尼日利亞和巴基斯坦）流行；此外，還有13個國家被視為“爆發(fā)國家”，即那些本地脊髓灰質(zhì)炎野生病毒已得到遏制但正在經(jīng)歷再次感染的國家，引起再次感染的2個途徑為：通過從另一國家輸入野生病毒或疫苗衍生的脊髓灰質(zhì)炎病毒，或疫苗衍生的脊髓灰質(zhì)炎病毒在本國出現(xiàn)和傳播[23]。

2019年12月下旬，北京科興生物公司宣布，中國NMPA已批準了該公司的水痘減毒活疫苗并簽發(fā)了產(chǎn)品許可證，其適應(yīng)證為預(yù)防1 ～ 12歲兒童出現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒（水痘）感染。該疫苗是繼2019年6月中國新版疫苗管理法獲得通過后，中國政府批準的首款疫苗產(chǎn)品。中國在發(fā)生了一系列疫苗安全問題后實施了該法律，該法律要求對疫苗的生產(chǎn)、研究和分裝進行更嚴格的管理[24]。

人乳頭瘤病毒（HPV）是一種已知的致癌物，與幾乎所有宮頸癌的發(fā)生有關(guān)；也是陰莖、陰道/外陰、肛門和口咽部位癌癥的主要風險因素。HPV占全球惡性腫瘤總負荷的5%以上，其中近1/3的惡性腫瘤由感染性病原體所致。2006年，首款HPV疫苗（Merck公司的 Gardasil）上市，隨后又有2種上市。許多國家在免疫接種計劃中納入HPV疫苗后，宮頸癌發(fā)病率和死亡率顯著下降；但是，在發(fā)展中國家，如中國，HPV疫苗接種仍未得到普及應(yīng)用，因為對于普通大眾而言，進口疫苗過于昂貴[25]。因此，國內(nèi)研發(fā)的針對HPV-16和HPV-18 L1衣殼蛋白的雙價HPV病毒樣顆粒（VLP）疫苗馨可寧（廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司開發(fā)）于12月31日在中國獲批，這屬于一項重大進展。該疫苗適用于女童和9 ～ 45歲的女性接種。2012年，在37個中國城市進行的篩查研究中發(fā)現(xiàn)，HPV的患病率為18.4%（南昌） ～ 31.9%（海口）[26]。

14 癌癥治療藥物

大多數(shù)前列腺癌在早期具有雄激素依賴性，因此雄激素剝奪治療（ADT）是首選的一線治療方法，包括GnRH激動劑、抗雄激素或手術(shù)去勢。前列腺癌經(jīng)過上述激素療法治療一段時間后，可能會進展為雄激素非依賴性（又稱去勢抵抗性）狀態(tài)，即使沒有雄激素的刺激，腫瘤仍會繼續(xù)生長和轉(zhuǎn)移，因此必須調(diào)整治療方案。2019年，美國批準并上市了一種新一代的雄激素受體抑制劑darolutamide（Nubeqa；拜耳/Orion），用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。FDA基于評價darolutamide聯(lián)合ADT療法的Ⅲ期ARAMIS試驗批準了該藥物；該試驗表明，主要終點無轉(zhuǎn)移生存期得到顯著改善，中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.4個月，而安慰劑聯(lián)合ADT為18.4個月[27]。

2019年5月，F(xiàn)DA經(jīng)過優(yōu)先審評，批準諾華公司的磷脂酰肌醇-3激酶α（PI3Kα）抑制劑alpelisib（Piqray）聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2（HER2）陰性（HR+/HER2-）、攜帶PIK3CA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌且在接受內(nèi)分泌治療方案期間或之后仍出現(xiàn)進展的絕經(jīng)后女性和男性患者，患者的診斷基于FDA批準的一種檢測方法。該藥的獲批基于Ⅲ期臨床試驗SOLAR-1的結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)，與氟維司群單藥治療相比，alpelisib聯(lián)合氟維司群治療后，攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期（mPFS）幾乎翻倍（11.0個月vs5.7個月）（NCT02437318）[28]。Alpelisib在預(yù)先設(shè)定的亞組，包括既往接受細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑治療的患者中獲得了一致的PFS結(jié)果。在接受氟維司群治療的攜帶PIK3CA突變患者中加用alpelisib時，ORR增加1倍以上（35.7%vs16.2%）。Alpelisib與其伴隨診斷檢測試劑（Qiagen's therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit）同時獲批；alpelisib是FDA腫瘤卓越中心實時腫瘤審評（RTOR）試點計劃批準的首個聯(lián)合療法[29]。獲批后不久，alpelisib即在美國上市。

由日本第一三共發(fā)現(xiàn)并隨后與阿斯利康進行共同開發(fā)和商業(yè)化的抗體-偶聯(lián)物（ADC）trastuzumab deruxtecan（Enhertu）， 于 2019年 12月 底（ 比PDUFA提前4個月）獲得FDA的加速批準。ADC由人源化抗HER2抗體組成，通過四肽連接拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，適用于治療既往至少接受過2種基于抗HER2方案治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。FDA基于DESTINY-Breast01（NCT03248492）研究中184例患者的療效結(jié)果（緩解率和緩解持續(xù)時間）對該藥進行了加速審評，另外，此前也先后授予了該產(chǎn)品快速通道和突破性療法資格。該適應(yīng)證能否獲得完全批準取決于驗證性臨床是否可以證明其臨床獲益。

首創(chuàng)新藥泛成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑 制 劑 erdafitinib（Balversa；Janssen） 于 2019年在美國獲批并幾乎立即上市，適用于治療攜帶易感的FGFR3或FGFR2基因突變以及在既往接受至少一種含鉑化療期間或之后出現(xiàn)進展的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。Erdafitinib是FDA批準的首個口服泛FGFR激酶抑制劑，可與4種FGFR（FGFR-1 ～ FGFR-4）結(jié)合，從而減少細胞信號傳導(dǎo)和細胞凋亡。Erdafitinib還與RET、CSF-1R、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）-α和PDGFR-β、Fms相關(guān)酪氨酸激酶4（FLT4）、KIT和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（VEGFR-2）結(jié)合，顯示出殺滅腫瘤細胞的其他抗腫瘤機制。此外，erdafitinib是尿路上皮癌患者的首個口服治療藥物。

2019年底，F(xiàn)DA加速批準了治療尿路上皮癌的第2款新藥enfortumab vedotin（Padcev；Astellas/Seattle Genetics），這是一種ADC，由靶向細胞黏附分子nectin-4的全人源單克隆抗體和微管破壞劑monomethyl auristatin E（MMAE）組成，抗體與MMAE通過纈氨酸瓜氨酸可裂解連接子偶聯(lián)。ADC可在血流中保持穩(wěn)定，但內(nèi)化到表達nectin-4的腫瘤細胞后則會釋放MMAE，從而具有靶向殺滅細胞的作用。在一項enfortumab vedotin的早期臨床試驗中，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，97%的膀胱癌標本顯著表達nectin-4，證實了該靶點普遍存在于膀胱癌中。FDA批準enfortumab vedotin用于治療既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑和在術(shù)前/術(shù)后或在局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后接受過鉑類化療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。Seattle Genetics公司估計，在美國每年診斷為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的2萬例患者中，將有2 000 ～ 3 000例患者適合接受該藥物作為三線治療。FDA基于一項入組了125例患者的單臂Ⅱ期多中心關(guān)鍵性試驗EV-201獲得的治療應(yīng)答率，通過加速審評批準了該藥物[30]。該適應(yīng)證能否獲得完全批準取決于驗證性臨床是否可以證明其臨床獲益。

2019年夏，F(xiàn)DA加速批準了另一款新型ADC：polatuzumab vedotin（Polivy；基因泰克）。該藥物由抗CD79b單克隆抗體與MMAE組成，兩者通過蛋白酶可裂解肽連接子偶聯(lián)。該藥適用于與苯達莫司汀+利妥昔單抗聯(lián)合用藥治療既往至少接受過2種治療的成人復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者。該藥在美國已獲得孤兒藥認定資格。Polatuzumab vedotin是首款CD79b蛋白（在大多數(shù)B細胞中均有特異性表達）靶向藥物。該藥物可與CD79b結(jié)合，并通過遞送抗腫瘤藥物MMAE破壞這些B細胞，同時對正常細胞的毒性作用極小。Polatuzumab vedotin獲批后不久即在美國上市。2019年，Polivy還獲得了歐盟的有條件批準，該藥物在歐盟獲得PRIME稱號和孤兒藥資格，同時還被認定為高級治療藥物產(chǎn)品。

骨髓纖維化被視為一種慢性白血病，是一種不常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者的骨髓會逐漸被纖維瘢痕組織替代。骨髓纖維化可能是原發(fā)性疾病，也可能繼發(fā)于自身免疫性疾病或其他骨髓腫瘤。約50%的原發(fā)性骨髓纖維化患者攜帶JAK2基因突變；骨髓纖維化的首個特異性治療藥物是JAK2抑制劑蘆可替尼，已于2011年上市。2019年，具有雙重作用機制的JAK2/FLT3抑制劑fedratinib（Inrebic；Celgene）在美國獲批上市，增加了該罕見病的治療選擇。Fedratinib適用于治療伴有中危-2或高危的原發(fā)性或繼發(fā)性（真性紅細胞增多癥后或原發(fā)性血小板增多癥后）成人骨髓纖維化患者。該藥物因該適應(yīng)證在美國被認定為孤兒藥。

2019年6月，日本MHLW批準了口服FLT3抑制劑奎扎替尼（Vanflyta；第一三共），用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性FLT3-ITD急性髓性白血?。ˋML），患者的診斷基于MHLW批準的一種檢測方法。該藥物基于全球關(guān)鍵性Ⅲ期QuANTUM-R研究（NCT02039726）和一項在日本開展的奎扎替尼治療復(fù)發(fā)/難治性FLT3-ITD AML患者的Ⅱ期臨床結(jié)果獲批。QuANTUM-R是第一項評價FLT3抑制劑單藥口服給藥在復(fù)發(fā)/難治性FLT3-ITD AML患者中療效的隨機Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果表明，與化療相比，奎扎替尼可延長該病患者的總生存期（OS，6.2個月vs4.7個月）[31]?？婺嵩谌毡颈徽J定為孤兒藥，已于2019年10月上市。

2019年11月，中國NMPA批準了甲磺酸氟馬替尼（Hausen Xin Fu），該藥物由江蘇豪森藥業(yè)開發(fā)，適用于治療攜帶費城染色體（Ph+）突變的慢性髓系白血病。該藥獲得了優(yōu)先審評資格。甲磺酸氟馬替尼是一種酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制劑，可抑制Bcr-ABL1的活性和腫瘤細胞增殖。

核輸出蛋白-1（XPO1，CRM1）是一種核輸出轉(zhuǎn)運受體，負責從細胞核中轉(zhuǎn)運蛋白，包括腫瘤抑制蛋白。腫瘤抑制蛋白的核輸出轉(zhuǎn)運是腫瘤細胞避免凋亡和細胞死亡的重要機制。XPO1過表達會導(dǎo)致無法準確定位腫瘤細胞，造成預(yù)后不良。美國FDA于2019年夏季加速批準了首創(chuàng)新藥XPO1受體拮抗劑selinexor（Xpovio；Karyopharm），用于治療既往至少接受過4種治療方案且產(chǎn)生耐藥的成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。Selinexor因該適應(yīng)證在美國被認定為孤兒藥。

個體化抗腫瘤藥物恩曲替尼（Rozlytrek；Chugai/羅氏）于2019年6月在日本首次獲批，不久后在美國獲批并上市。恩曲替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷ROS1（原癌基因c-Ros-1）和TRK（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體）家族成員。該藥物在美國的適應(yīng)證為伴有神經(jīng)營養(yǎng)性酪氨酸激酶受體（NTRK）基因融合但無已知獲得性耐藥突變、存在轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致病情加重以及治療后出現(xiàn)進展或目前尚無滿意替代療法的年滿12歲的兒童和成人實體瘤。NTRK1/2/3基因與其他基因發(fā)生融合后會導(dǎo)致伴有NTRK融合的惡性腫瘤，導(dǎo)致TRK蛋白（TRKA/TRKB/TRKC）改變，進而激活與某些類型惡性腫瘤細胞增殖相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路。NTRK基因融合與腫瘤類型無關(guān)，已在多種實體瘤，包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非小細胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲狀腺癌中檢測到NTRK基因融合。恩曲替尼在美國的適應(yīng)證也包括伴有ROS1基因融合的成人轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。該藥物因這2種適應(yīng)證均被認定為孤兒藥。

中國公司百濟神州研發(fā)的Bruton酪氨酸激酶抑制劑澤布替尼（Brukinsa）獲得了FDA加速審評，2019年11月獲批后旋即上市。該藥物適用于治療既往至少接受過一次治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。該藥獲批基于2項單臂試驗的療效評價結(jié)果，主要終點為獨立審查委員會根據(jù)2014 Lugano分類法評估的ORR。澤布替尼在2項試驗中的ORR均達到了84%。在一項澤布替尼治療復(fù)發(fā)/難治性MCL患者的多中心Ⅱ期臨床試驗（NCT03206970）中，ORR為84%，包括59%的完全應(yīng)答率（CR，需FDG-PET掃描確認），24%的部分緩解率（PR）。在本研究中，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為19.5個月，研究期間的中位隨訪時間為18.4個月。在另一項全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02343120）中，ORR達84%，包括22%的CR（無需FDG-PET掃描確認）和62%的PR。在該項研究中，中位DOR為18.5個月，研究期間的中位隨訪時間為18.8個月。澤布替尼在中國也已報產(chǎn)，處于審評狀態(tài)。

母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）是一種侵襲性和罕見的骨髓和血液系統(tǒng)疾病，可累及包括淋巴結(jié)和皮膚在內(nèi)多個器官。該病通常表現(xiàn)為白血病或進展為急性白血病。這種疾病更常見于男性和60歲以上的患者。2018年年底，美國FDA批準了BPDCN的首個治療藥物：靶向CD123的細胞毒素tagraxofusp（Elzonris；Stemline Therapeutics）。CD123是識別BPDCN的一個關(guān)鍵標志物，并且是該疾病和多種其他惡性腫瘤治療干預(yù)的靶標。Tagraxofusp于2019年初上市。

免疫檢查點抑制劑是一類數(shù)量不斷增加的腫瘤免疫藥物，能夠在高選擇的亞組患者（包括惡性淋巴瘤患者）中恢復(fù)對腫瘤的免疫功能[32]。2019年新推出了數(shù)個免疫檢查點抑制劑，均在中國上市?？筆D-1單抗信迪利單抗（Tyvyt；信達/禮來）在2018年年底獲批后，于2019年2月上市，其適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。數(shù)月后，江蘇恒瑞的抗PD-1單抗卡瑞利珠單抗獲批上市?？ㄈ鹄閱慰惯m應(yīng)證是作為接受過二線全身化療的復(fù)發(fā)/難治性cHL患者的三線治療；2019年12月，百濟神州的人源化抗PD-1單克隆抗體替雷利珠單抗獲批用于同一適應(yīng)證。此外，抗PD-1單抗特瑞普利單抗（Tuoyi；上海君實生物）也已上市，用于治療常規(guī)全身治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

Nanobiotix公司的放療增強劑NBTXR-3（Hensify）于2019年4月獲得歐盟的CE標志認證，用于聯(lián)合放療治療局部晚期軟組織肉瘤。該藥物是一種晶體狀的二氧化鉿納米顆粒的水性混懸液，用于在患者接受首次標準放療前直接注射至腫瘤中。Hensify可在暴露于電離輻射時增強輻射的局部和腫瘤內(nèi)殺傷效應(yīng)。該方法可增加遞送至腫瘤的X射線劑量，而健康組織受到的輻射劑量不變。原發(fā)灶的腫瘤細胞可通過物理方法殺滅，而對于所有的轉(zhuǎn)移灶則需要通過免疫系統(tǒng)激活和免疫原性細胞殺滅的方式進行破壞。

15 眼科用藥

繼2019年3月份獲得FDA批準后，Aerie Pharmaceuticals公司的新型固定劑量復(fù)方制劑Rocklatan滴眼液（甲磺酸奈他地爾/拉坦前列素）于2019年5月在美國上市。該藥物適用于降低開角型青光眼或高眼壓患者的眼內(nèi)壓升高（IOP）。奈他地爾是一種Rho激酶（ROCK）抑制劑，而拉坦前列素是一種前列腺素類似物；2種成分作用機制互補，協(xié)同作用，其降低IOP的療效優(yōu)于其中任一單藥治療。奈他地爾的作用機制為恢復(fù)經(jīng)小梁網(wǎng)的房水外流，拉坦前列素則通過一種稱為葡萄膜鞏膜通道的次要機制增加房水外流。

眼部血管生成定義為眼部現(xiàn)有血管結(jié)構(gòu)中生成異常的新血管，是老年性黃斑變性（AMD）患者眼部發(fā)病的重要原因。血管生成抑制劑尤其適用于治療濕性AMD，其特征為脈絡(luò)膜異常新生血管形成。2019年，諾華公司開發(fā)的一種新型血管生成抑制劑brolucizumab（Beovu）在美國獲批上市，用于治療濕性AMD。Brolucizumab是一種靶向VEGF-A的人源化單克隆單鏈抗體Fv片段（scFv）。該項批準基于Ⅲ期HAWK和HARRIER試驗（NCT02307682和NCT02434328）結(jié)果，這2項試驗是長達96周的前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究，旨在比較濕性AMD患者玻璃體內(nèi)注射brolucizumab 6 mg（HAWK和HARRIER）和3 mg（僅HAWK）與已上市的血管生成抑制劑阿柏西普的療效和安全性[33]。在這2項試驗進行的第1年（第48周）與aflibercept進行對比，在最佳矯正視力的平均改變方面，brolucizumab顯示出非劣效性。在2項試驗中，約30%的患者在研究第1年時的視力相對基線時在視力表上至少增加了15個字母。在HAWK和HARRIER研究中，早在第16周和第1年時，brolucizumab已顯示出中央視網(wǎng)膜厚度顯著減少的療效，而且只有極少數(shù)的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)和（或）視網(wǎng)膜下積液。在給藥期后，符合標準的患者可以立即維持3個月的給藥間隔。研究第1年時，有一半以上的患者可維持3個月的給藥間隔（HAWK為56%，HARRIER為51%）。研究中的其余患者則以2個月給藥方案接受治療。Brolucizumab的總體安全性特征與阿柏西普相似。

Dextenza（地塞米松淚點塞）是Ocular theraptix公司開發(fā)的一種新型抗炎作用的糖皮質(zhì)激素眼內(nèi)給藥制劑，2019年在美國上市用于治療眼科手術(shù)后的眼部炎癥和疼痛。Dextenza是一種不含防腐劑的淚小管內(nèi)插入物，可通過淚點插入下淚小管中。一次插入可釋放0.4 mg劑量的地塞米松，藥效最長可維持30 d。因此，Dextenza有可能取代目前的一種復(fù)雜的滴眼液給藥方案，即根據(jù)目前的標準治療，需要局部使用眼用類固醇滴眼液滴眼多達70余次。

（待續(xù)）