邱碩程 ，黃志偉，安青青，王建欣 ，楊繼章

（1.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北 石家莊 050011； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050031）

精神分裂癥是臨床常見病因未明的精神類疾病，需長期服用抗精神病藥物來控制病情。2013年，美國精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)估計為1 557億美元，包括直接醫(yī)療成本377億美元，間接費用1 173億美元等［1］。2012年，我國廣東省廣州市精神分裂癥造成的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別為 1.98 億元和 13.75 億元［2］。2016 年，云南省因精神分裂癥疾病造成的間接經(jīng)濟(jì)損失46.51億元［3］。目前，臨床治療藥物主要為非典型抗精神病藥物，其中最常用的為阿立哌唑和奧氮平［4］。國內(nèi)外大量研究僅從臨床療效方面對二者進(jìn)行評價，且無定論［4-9］，尚未見從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行評價的研究。本研究中基于臨床病歷及藥師藥歷數(shù)據(jù)，構(gòu)建Markov模型，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對奧氮平和阿立哌唑在治療精神分裂癥的效果-成本進(jìn)行分析，為臨床用藥決策提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版）》（CCMD-3）中關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；抗精神分裂癥藥物只使用奧氮平或阿立哌唑治療；性別不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎功能不全、高血壓或低血壓、糖尿??；嚴(yán)重的軀體疾?。话橛衅渌耦惣膊?；腦器質(zhì)性疾??；患者病案資料不完整（如中途轉(zhuǎn)院）或療程不足30d。

病例選擇與分組：選取河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2018年6月至2019年6月收治并確診為精神分裂癥的患者414例，按治療方案不同分為A組（271例）和B組（143例）。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法

A組患者采用奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799，規(guī)格為每片5 mg）治療，起始劑量為10 mg／d，根據(jù)患者的病情變化逐漸調(diào)整劑量為5～20 mg／d，維持穩(wěn)定劑量持續(xù)治療30 d。B組患者采用阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061304，規(guī)格為每片 5mg）治療，起始劑量為 10mg／d，用藥14 d后根據(jù)患者的病情變化逐漸增大劑量，達(dá)到10～30 mg／d，維持劑量持續(xù)治療 30 d。

1.2.2 不良反應(yīng)監(jiān)測

采用奧氮平和阿立哌唑治療精神分裂癥的主要不良反應(yīng)包括錐體外系反應(yīng)、催乳素水平增高、糖脂代謝失調(diào)、皮炎、惡心嘔吐、肝功能損傷等。觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.2.3 分析方法

從患者支付的角度出發(fā)，采用回顧性研究方法，構(gòu)建Markov模型，模擬奧氮平和阿立哌唑治療精神分裂癥的成本-效果分析。設(shè)定循環(huán)周期為30 d，研究時限為100個周期，成本與效果的貼現(xiàn)率為3%。

1.2.4 評價模型參數(shù)

評價模型建立及轉(zhuǎn)移概率計算：本研究中按CCMD-3對精神分裂癥轉(zhuǎn)歸的劃分標(biāo)準(zhǔn)，分析疾病的進(jìn)展情況，設(shè)定3個Markov健康狀態(tài)。1）趨于緩解或完全好轉(zhuǎn)：曾確診為精神分裂癥，現(xiàn)臨床癥狀消失，恢復(fù)自知力和社會功能2個月。2）疾病殘余：確診為精神分裂癥，癥狀一直未緩解；病情好轉(zhuǎn)，但至少殘留個別陽性癥狀或個別陰性癥狀或人格變化；癥狀相對穩(wěn)定，無明顯好轉(zhuǎn)或惡化。3）病情進(jìn)展衰退或死亡：神經(jīng)衰退為主，社會功能嚴(yán)重受損，精神殘疾或死亡。各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移見圖1。參考文獻(xiàn)資料使用德爾菲法（采用背對背的方式征詢專家小組成員的意見，經(jīng)過幾輪修訂，使專家小組的意見趨于集中）和轉(zhuǎn)換公式［P＝1-exp（-rt），t為時間間隔，r為事件發(fā)生率，P為該時間段內(nèi)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移率］得出轉(zhuǎn)移率，詳見表2。根據(jù)臨床試驗研究和專家意見，利用TreeAge pro 2011建立Markov模型。

圖1 Markov模型

表2 Markov模型中各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移情況（%）

成本：在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，成本包括直接醫(yī)療成本、間接醫(yī)療成本和隱性成本，其中由于間接醫(yī)療成本和隱形成本不易測算，且本研究中的評價角度為患者支付，故此模型的成本僅為直接醫(yī)療成本，即精神分裂癥預(yù)防、診斷、治療相關(guān)成本及其并發(fā)的不良反應(yīng)處理的相關(guān)成本，主要包括診療期間的藥物成本、檢查費、材料費、門診費、住院費、護(hù)理費等費用，成本數(shù)據(jù)來源于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院費用結(jié)算數(shù)據(jù)系統(tǒng)。

療效判定：以治療30 d后患者簡明精神病評定量表（BPRS）評分減少量作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)。兩組患者于入院前及治療30 d后各測1次BPRS（BPRS評分減少量＝入院時BPRS評分-治療30 d后BPRS評分）。

支付意愿（WTP）閾值：WHO建議用WTP閾值來評價增量成本-效果比（ICER）是否可以接受。目前，尚無以BPRS評分減少量為健康產(chǎn)出指標(biāo)的WTP閾值，故本研究中選擇繪制成本-效果可接受曲線來分析支付意愿。

敏感性分析：本研究中采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析檢測結(jié)果的穩(wěn)健性。兩組的差異主要是藥物費用和治療效果的差異，因此單因素敏感性分析僅在藥物費用和治療效果變動的情況下分析結(jié)果的穩(wěn)健性。概率敏感性分析對多個變量進(jìn)行模擬，使用蒙特卡洛模擬1 000次檢驗隨機(jī)抽取的各參數(shù)在各自分布中和同時變動時模型結(jié)果的穩(wěn)健性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。正態(tài)分布的資料以X±s表示，正態(tài)定量資料組間采用t檢驗；非正態(tài)定量資料組間采用Mann-WhitneyU檢驗，定性資料組間采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

結(jié)果見表3和表4。

表3 兩組患者BPRS評分比較（±s，分）

表3 兩組患者BPRS評分比較（±s，分）

注：與 B 組比較，*P ＜0.01。

組別A 組（n＝271）B組（n＝143）入院前40.73 ± 10.97 37.95 ± 9.41治療30 d后21.38 ± 6.25 23.49 ± 7.46 BPRS評分降低量19.35 ± 11.51*14.46 ± 9.39

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（%）

2.2 成本分析

本研究中的成本主要包括藥物費用、檢查費、材料費、護(hù)理費、其他費用。A組治療方案成本高于B組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。兩組治療方案發(fā)生不良反應(yīng)后的處理成本見表6。

表5 兩組患者的成本比較（±s，元）

表5 兩組患者的成本比較（±s，元）

費用A組（n＝271）B組（n＝143）總費用藥物費用檢查費材料費護(hù)理費其他費用20 739.94 ±11 160.84 2 812.47 ±1 961.51 2 912.47 ±2 076.11 205.55 ±174.54 1 682.00 ±1 368.16 13 127.45 ±7 390.10 18 137.23 ± 8 013.25 2 175.06 ± 1 763.46 2 576.22 ± 1 714.26 187.82 ± 118.36 1 508.78 ± 1 546.96 11 689.35 ± 5 232.86

表6 兩組患者不良反應(yīng)處理成本比較（±s，元）

表6 兩組患者不良反應(yīng)處理成本比較（±s，元）

不良反應(yīng)A組（n＝271）B組（n＝143）錐體外系反應(yīng)催乳素水平增加糖脂代謝失調(diào)皮炎惡心嘔吐心慌肝功能損傷失眠腹瀉頭暈流涎血壓降低61.09 ±115.53 64.00 ±32.00 92.07 ±0.00 60.86 ±41.48 58.88 ±144.63 42.39 ±29.54 969.86 ±1 264.69 39.97 ±0.00 4.14 ±0.00 9.16 ±5.26 23.96 ±0.00 41.47 ±44.96 114.74 ±79.12 66.58 ±36.50 7.56 ±6.97 141.49 ±141.15 253.27 ±0.00 63.82 ±0.00

2.3 成本-效果分析

奧氮平和阿立哌唑治療的藥品成本分別為2812.47元和2 175.06元，直接醫(yī)療成本分別為20 739.94元和18 137.23元。使用奧氮平和阿立哌唑治療患者的BPRS減少量分別為19.35分和14.46分，可見對精神分裂癥患者使用奧氮平治療的效果優(yōu)于阿立哌唑，但成本更高，詳見圖2。計算得ICER為532.25元／分，即 BPRS評分減少量每多減少1分，使用奧氮平的患者需多支付532.25 元，詳見表 7。

2.4 敏感性分析

單因素敏感性分析：將兩組治療方案中奧氮平和阿立哌唑的藥品價格下調(diào)10%，ICER為519.22元／分，對結(jié)果的影響不大，詳見表8。將治療效果值下調(diào)10%，ICER為590.18元／分，對結(jié)果影響不大。提示穩(wěn)定性良好，詳見表9。

概率敏感性分析：假設(shè)奧氮平與阿立哌唑的成本及效果的變化均符合Gamma分布，各參數(shù)詳見表10。將各參數(shù)帶入模型，經(jīng)1 000次Monte Carlo模擬繪制成本-效果可接受曲線，詳見圖3?？梢姡?dāng)WTP＜800元時，采用阿立哌唑治療，較奧氮平治療更具成本-效果的概率大于65%；當(dāng)WTP＞800元時，采用奧氮平治療較阿立哌唑治療更具成本-效果的概率大于60%?？梢姡怕拭舾行苑治鼋Y(jié)果與成本-效果分析結(jié)果一致，表明結(jié)果具有穩(wěn)定性。

圖2 成本-效果分析散點圖

表7 兩組患者成本-效果分析

表8 藥品成本的單因素敏感性分析結(jié)果

表9 治療效果的單因素敏感性分析結(jié)果

表10 奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的成本和效果數(shù)據(jù)分布

3 討論

精神分裂癥是常見的慢性精神疾病，易反復(fù)發(fā)作，患者需長期使用抗精神類藥品，多數(shù)無勞動收入且需家屬長時間照顧，長期的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)造成患者家庭生活質(zhì)量下降［1］。因此，選擇療效好且治療成本在可接受范圍內(nèi)的藥品，既可提升患者的生命質(zhì)量，又可降低其醫(yī)療費用，減輕患者家庭和社會的負(fù)擔(dān)。

圖3 成本-效果可接受曲線

用藥的合理性應(yīng)體現(xiàn)在藥物臨床應(yīng)用的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，但目前國內(nèi)外對于奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的研究多關(guān)注臨床療效及安全性。本研究中從支付者的角度，建立Markov模型，通過模擬計算來評價奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的成本和效果。結(jié)果顯示，奧氮平和阿立哌唑的不良反應(yīng)無顯著差異（P＞0.05），奧氮平治療方案的療效優(yōu)于阿立哌唑治療方案（P＜0.05），同時奧氮平治療方案成本相對較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。成本-效果可接受曲線結(jié)果顯示，當(dāng)WTP＞800元時，使用奧氮平治療更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。單因素敏感性分析和概率敏感性分析進(jìn)一步證實了結(jié)果的穩(wěn)定性。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法主要包括成本-效用分析（CUA）、成 本 -效 果 分 析 （CEA）、成 本 -效 益 分 析（CBA）、成本分析（CA）和最小成本分析（CMA），其中CA和CMA屬部分評價方法，是在臨床療效相同的情況下比較各治療方案的成本，在實際臨床療效不盡相同的條件下具有局限性；CBA，CEA，CUA屬完全評價方法，其中CBA將成本和效益均采用貨幣作為單位來表示，在某些效益難以使用貨幣來衡量時具有局限性。我國的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究以CEA居多。本研究中采用的為CEA，CUA和CEA在本質(zhì)上是相同的，均以貨幣值衡量成本，且均以臨床指標(biāo)作為最終觀測結(jié)果的衡量體系，區(qū)別在于CUA在CEA的基礎(chǔ)上引入質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為其衡量健康產(chǎn)出的指標(biāo)，但以QALY作為健康產(chǎn)出的指標(biāo)，由于涉及患者對當(dāng)下生活狀態(tài)的主觀偏好，因此更適用于對患者的身體和心理造成嚴(yán)重痛苦的重大疾病，如癌癥、精神分裂癥并不會嚴(yán)重影響患者的身體行動等方面的能力，也不會對患者的身體造成很大的痛苦，故用于QALY計算的EQ-5D-3L量表并不適宜。此外，BPRS量表可對精神分裂癥患者的健康情況進(jìn)行評估，因此本研究中采用CEA，選用BPRS量表評分用于患者健康產(chǎn)出的指標(biāo)對奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評價較適宜。

綜上所述，使用奧氮平治療精神分裂癥較使用阿立哌唑更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，但抗精神病藥的療效與患者的遺傳基因等因素有關(guān)［15］。多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果均顯示阿立哌唑具有更好的安全性［4，6］，因此在實際治療過程中建議根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化治療。

本研究存在的局限性：1）缺乏臨床大數(shù)據(jù)；2）采用直接醫(yī)療成本作為本研究的成本變量，未納入間接成本等其他費用，如患者誤工和／或陪伴誤工費等經(jīng)濟(jì)損失；3）本研究的轉(zhuǎn)移率、成本、效果等數(shù)據(jù)均為我國河北省區(qū)域患者的數(shù)據(jù)，未考察到數(shù)據(jù)間可能存在種族和地區(qū)偏倚。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究是一個宏觀動態(tài)的研究過程，后期需加大臨床數(shù)據(jù)，并多角度、長時間地對奧氮平與阿立哌唑治療精神分裂癥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行評價，為臨床用藥決策提供參考。