陳淡宜，張福梅，何 丹，張紫媚，鐘 芬，文思妙妙，劉祈星，周海峰

（三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院，天然產(chǎn)物研究與利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，宜昌 443002）

苯并噻唑及其衍生物作為生物二級代謝產(chǎn)物中常見的結(jié)構(gòu)單元，具有良好的生物活性，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和材料等領(lǐng)域［1］.此外，手性偕二芳基甲醇也是合成許多天然產(chǎn)物的重要中間體［2～5］.目前，手性偕二芳基甲醇的合成方法主要有3種：（1）生物催化的不對稱還原［6，7］；（2）金屬有機(jī)親核試劑與不飽和化合物的不對稱加成［8］；（3）化學(xué)催化的不對稱還原［9］.化學(xué)催化的不對稱還原具有原子經(jīng)濟(jì)性高、對映選擇性好及底物適應(yīng)性廣等優(yōu)點(diǎn)，是眾多不對稱合成方法中最為理想的一種.不對稱轉(zhuǎn)移氫化是在手性催化劑的作用下，活潑氫從氫原子供體轉(zhuǎn)移加成到氫接受體的不飽和官能團(tuán)上的還原反應(yīng)［10］.不對稱轉(zhuǎn)移氫化的氫原子供體大多為廉價(jià)易得的還原試劑，如異丙醇、甲酸鈉、甲酸、甲酸/甲酸鉀及甲酸/三乙胺混合體系等.與氫化反應(yīng)相比，不對稱轉(zhuǎn)移氫化具有反應(yīng)不需要壓力容器、氫供體廉價(jià)易得、副產(chǎn)物易于處理及催化劑在水氧條件下更穩(wěn)定等優(yōu)越性.

1995年，Noyori等［11］首次合成了手性二苯基乙二胺金屬絡(luò)合物催化劑，并將其應(yīng)用于不對稱合成領(lǐng)域.該催化劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可在空氣、水、酸及堿條件下使用，催化活性和對映選擇性（e.e.）高，反應(yīng)條件溫和，底物適應(yīng)性廣，價(jià)格相對便宜，目前已商業(yè)化，是不對稱還原反應(yīng)中最優(yōu)秀的手性催化劑之一［12］.最近，本課題組［13～19］在手性二胺金屬絡(luò)合物催化劑催化的不對稱轉(zhuǎn)移氫化方面做了很多工作，如利用手性二胺釕絡(luò)合物催化劑，以甲酸鈉作為氫源，實(shí)現(xiàn)了含鄰位取代苯基/吡啶甲酮化合物的不對稱轉(zhuǎn)移氫化，產(chǎn)物e.e.值高達(dá)99.9%［13］.另外，針對無鄰位取代苯基/吡啶甲酮直接進(jìn)行不對稱還原反應(yīng)時(shí)對映選擇性差的問題，引入了可去除N-氧化物作鄰位取代基，以手性二胺銥絡(luò)合物為催化劑，通過不對稱轉(zhuǎn)移氫化，高對映選擇性地合成了手性苯基/吡啶基甲醇，e.e.值高達(dá)98.2%［14］.雖然關(guān)于手性芳基/雜芳基甲醇的不對稱合成方法已有大量報(bào)道［20～24］，對苯基/噻唑甲酮類化合物的不對稱還原也有報(bào)道［25，26］，但有關(guān)苯基/苯并噻唑甲酮類化合物的不對稱還原還未進(jìn)行系統(tǒng)研究［22］.

鑒于手性苯基/苯并噻唑甲醇類化合物在藥物領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價(jià)值，在前期研究工作基礎(chǔ)上，本文以2-甲基苯基/苯并噻唑甲酮為原料，異丙醇/水混合物為溶劑，甲酸鈉為氫源，在手性二胺釕絡(luò)合物催化作用下，通過不對稱轉(zhuǎn)移氫化，合成了一系列具有較高對映選擇性的苯基/苯并噻唑甲醇類化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

（1S，2S）-1，2-二苯基乙二胺購于韶遠(yuǎn)化學(xué)科技（上海）有限公司；二氯（對甲基異丙基）釕二聚體、二氯（五甲基環(huán)戊二烯基）合銠二聚體和二氯（五甲基環(huán)戊二烯基）合銠二聚體購于上海麥克林生化科技有限公司；催化劑N-｛（1S，2S）-1，2-二苯基-2-［2-（4-甲基芐氧基）乙基氨基］乙基｝-4-甲基苯磺酰胺（氯）釕（Ⅱ）［（S，S）-C1］和氯｛［（1S，2S）-（+）-2-氨基-1，2-二苯基乙基］（4-甲基苯磺酰）氨基｝（均三甲苯）釕（II）［（S，S）-C3］購于梯希愛（上海）化成工業(yè)發(fā)展有限公司；硼氫化鈉（NaBH4）購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；苯基/苯并噻唑甲酮為自制；所用溶劑均為分析純.

Bruker AV 400 MHz型核磁共振波譜（NMR）儀，瑞士Bruker公司；Waters 1525EF型高效液相色譜（HPLC）儀，沃特世科技（上海）有限公司；SHB-ⅢA型循環(huán)水式多用真空泵，上海豫康科教儀器設(shè)備有限公司；EYELA SB-1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海愛朗儀器有限公司；低溫冷卻液體循環(huán)泵，鞏義市英峪予華儀器廠；X-4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀，北京泰克儀器有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

1.2.1 外消旋體的合成 在10 mL干燥試管中加入50.6 mg（0.2 mmol）2-甲苯基/苯并噻唑甲酮和2 mL甲醇，然后緩慢加入75.66 mg（2 mmol）NaBH4，在室溫下攪拌至反應(yīng)完全，加入飽和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用薄層層析色譜分離提純，得到2-甲苯基/苯并噻唑甲醇外消旋體（rac-2a）.采用相同方法合成其它外消旋化合物rac-2b～rac-2z.

1.2.2 催化劑的合成 在10 mL試管中加入0.005 mmol金屬二聚體、0.015 mmol手性二胺單磺酰氯、0.02 mmol三乙胺和0.5 mL CH2Cl2，室溫下攪拌0.5 h，分別用水、飽和NaHCO3和飽和NaCl溶液洗滌，減壓除去溶劑，得到手性二胺金屬絡(luò)合物催化劑，無需純化，直接用于不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng).

1.2.3 手性苯基/苯并噻唑甲醇的合成 在10 mL干燥試管中加入50.6 mg（0.2 mmol）2-甲苯基/苯并噻唑甲酮、2.5%（摩爾分?jǐn)?shù)）手性二胺金屬絡(luò)合物催化劑、2.0 mmol（136 mg）HCOONa和2.0 mL水/異丙醇（i-PrOH）混合溶液（體積比1：1），在30℃下攪拌12 h，用乙酸乙酯（5 mL×3）萃取，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，用薄層色譜分離純化，得到2-甲苯基/苯并噻唑甲醇（2a）.采用相同方法合成其它手性苯基/苯并噻唑甲醇化合物2b～2z.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

所合成手性苯基/苯并噻唑甲醇類化合物的理化性質(zhì)及核磁共振數(shù)據(jù)分別列于表1和表2.化合物的核磁共振譜圖及液相色譜圖見圖S1～S104（見本文支持信息）.

Table 1 Appearance,yields and melting point data of target compounds 2a—2z

Table 2 1H NMR and13C NMR data of target compounds 2a—2z

Continued

以手性二胺金屬絡(luò)合物催化鄰甲苯基/苯并噻唑甲酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化為模型反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果列于表3.首先，對催化劑進(jìn)行篩選（表3中Entries 1～9），催化劑結(jié)構(gòu)示意圖見Scheme 1.結(jié)果表明，不同的催化劑對反應(yīng)產(chǎn)率和對映選擇性的影響較大，當(dāng)使用催化劑（S，S）-C1～C3時(shí)，e.e.值均高于96%，尤其是催化劑（S，S）-C3，e.e.值高達(dá)99%.使用催化劑（S，S）-C4～C9時(shí)，e.e.值較低.對氫源和溶劑進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用不同比例的甲酸/三乙胺（TEA）作為氫源時(shí)，e.e.值均降低，甚至不發(fā)生反應(yīng)（表3中Entries 10和11）.對催化劑用量進(jìn)行了篩選.當(dāng)降低催化劑用量為2.5%（摩爾分?jǐn)?shù)）時(shí)，產(chǎn)率和e.e.值均保持不變（表3中Entry 12）；當(dāng)催化劑用量低至1%（摩爾分?jǐn)?shù)）時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率有明顯降低（表3中Entry 13）.對溶劑的篩選結(jié)果表明，當(dāng)使用其它醇類與水的混合溶劑時(shí)，如H2O/MeOH，H2O/C2H5OH和H2O/CF3CH2OH，反應(yīng)產(chǎn)率明顯降低（表3中Entries 14～16）；當(dāng)使用非質(zhì)子性溶劑與水的混合物作溶劑時(shí)，如H2O/CH2Cl2，H2O/DMSO，H2O/DMF和H2O/CHCl3，e.e.值有所下降（表3中Entries 17～20）；以純水作為溶劑，反應(yīng)不發(fā)生.綜上，確定了最佳反應(yīng)條件：（S，S）-C3（摩爾分?jǐn)?shù)2.5%）為催化劑，甲酸鈉（摩爾分?jǐn)?shù)1000%）為氫源，i-PrOH/H2O混合溶液（體積比1∶1）為溶劑，在30℃下反應(yīng)12 h.

Table 3 Optimization of reaction conditionsa

Scheme 1 Structures of catalysts

2.2 底物的拓展

在確定的最佳反應(yīng)條件下，考察了不同取代基對反應(yīng)的影響.由表4可見，當(dāng)苯環(huán)鄰位取代基為鹵素取代基F，Cl，Br或CF3時(shí)，e.e.值均高于90%（化合物2b，2c，2d和2e）；當(dāng)鄰位基為含活潑氫的羥基時(shí)，e.e.值僅為31%（化合物2f）；當(dāng)苯環(huán)對位含鹵素（F和Cl），吸電子基團(tuán)（NO2和CF3）或供電子基（CH3，OCH3和OH）時(shí)，得到中等程度的對映選擇性，e.e.值為50%～86%（化合物2g～2m）；當(dāng)苯環(huán)間位為供電子基（OCH3）時(shí)，e.e.值僅為58%（化合物2n）；當(dāng)間位為吸電子基團(tuán)（CF3和NO2）時(shí)，e.e.值為81%和85%（化合物2o和2p）.對含鄰位基的雙取代底物進(jìn)行了研究，當(dāng)鄰位基為非活潑氫基團(tuán)時(shí)，雙取代產(chǎn)物的對映選擇性高，e.e.值為89%～97%（化合物2q～2t）；當(dāng)鄰位取代基為OH時(shí)，e.e.值為59%（化合物2u）.對于1-萘基/苯并噻唑甲酮和2-萘基/苯并噻唑甲酮的還原產(chǎn)物，前者的對映選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者（化合物2w：94%e.e.vs.化合物2v：55%e.e.）.對其它苯基/氮雜環(huán)甲酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)進(jìn)行了嘗試，如苯基/苯并呋喃甲酮、苯基/苯并噁唑甲酮和苯基/噻唑甲酮，發(fā)現(xiàn)還原產(chǎn)物的對映選擇性一般.

Table 4 Substrate scope for the productsa

Continued

2.3 底物構(gòu)型及對映選擇性分析

通過對底物構(gòu)型與對映選擇性結(jié)果進(jìn)行分析可知，當(dāng)苯環(huán)具有鄰位取代基時(shí)（羥基除外），無論是吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)，由于空間位阻效應(yīng)，2個(gè)芳基的區(qū)分度大，不對稱轉(zhuǎn)移氫化所得產(chǎn)物的對映選擇性普遍較高，大部分具有90%以上的e.e.值.而苯環(huán)對位和間位具有取代基時(shí)，由于2個(gè)芳基區(qū)分度小，對映選擇性普遍偏低.1-萘環(huán)取代的產(chǎn)物（化合物2w）對映選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2-萘環(huán)取代的產(chǎn)物（化合物2v），進(jìn)一步驗(yàn)證了鄰位取代基對偕二芳基甲酮不對稱還原反應(yīng)的對映選擇性具有非常重要的影響［14］.

3 結(jié) 論

以手性二胺釕絡(luò)合物為催化劑，建立了一種苯基/苯并噻唑甲酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化方法，以較高的產(chǎn)率和對映選擇性得到系列手性苯基/苯并噻唑甲醇化合物.通過研究底物的適應(yīng)性發(fā)現(xiàn)，鄰位取代基對反應(yīng)的對映選擇性具有重要影響.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20200246.