秦文兵，林偉鋒，李 鑫，熊 威，劉國(guó)凱

（深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，深圳518060）

二氟烷基作為一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)基元，常見(jiàn)于醫(yī)藥［1～5］、農(nóng)藥［6，7］和功能材料［8～10］中，在藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)中占有重要地位.這是因?yàn)槎谆粌H是甲醇（MeOH）、巰基（—SH）和氨基（—NH2）等基團(tuán)的生物電子等排體［11～13］，而且，作為影響藥物的藥理活性和與靶點(diǎn)親和力的重要因素，分子中的二氟甲基與靶蛋白之間的氫鍵作用占有重要地位.作為氫鍵供體，二氟甲基（—CF2H）比羥基（—OH）和氨基（—NH）等具有更好的親脂性，可以改善藥物分子的脂溶性、膜透性、生物利用度及其它藥代動(dòng)力學(xué)特性［14～16］.由此推斷，向藥物分子中選擇性地引入二氟甲基將有助于研究藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)新的具有特殊性質(zhì)的先導(dǎo)化合物，從而加快新藥開(kāi)發(fā).因此，發(fā)展實(shí)用高效的二氟甲基化新方法和新策略具有很高的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價(jià)值，是近年來(lái)有機(jī)氟化學(xué)及藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域和學(xué)術(shù)前沿.

二氟甲基化合物的合成主要通過(guò)親電、親核和自由基反應(yīng)3種策略實(shí)現(xiàn)，研究的重點(diǎn)集中在各種親電（包括二氟卡賓前體）、親核和自由基二氟甲基試劑的發(fā)展及其應(yīng)用方面.親電二氟甲基試劑可以經(jīng)由親電、二氟卡賓及二氟甲基自由基3種途徑實(shí)現(xiàn)二氟甲基官能化，是向有機(jī)分子，尤其是在藥物分子全合成后期的區(qū)域、化學(xué)及立體選擇性反應(yīng)中直接引入二氟甲基的一種重要方法和策略.與親電氟試劑和親電三氟甲基試劑及其應(yīng)用的蓬勃發(fā)展相比，親電二氟甲基試劑的開(kāi)發(fā)及相應(yīng)的二氟甲基化方法的發(fā)展都遇到了很大的困難.迄今，穩(wěn)定有效的親電二氟甲基試劑及其應(yīng)用的研究仍較少涉及.目前已經(jīng)報(bào)道的幾種親電二氟甲基試劑存在穩(wěn)定性差、反應(yīng)效率和活性低及適用底物類型狹窄等問(wèn)題［17～20］，尤其是二氟甲基取代全碳中心構(gòu)建的方法和策略仍鮮見(jiàn)報(bào)道.近年來(lái)，本課題組［21～24］發(fā)展了系列穩(wěn)定的硫鹽型親電二氟甲基試劑S-（二氟甲基）硫鹽.通過(guò)引入分子內(nèi)氫鍵，經(jīng)由氫鍵的電子反饋，以降低試劑中硫鹽正電中心的電正性，同時(shí)輔以電子效應(yīng)和空間效應(yīng)的作用來(lái)穩(wěn)定試劑，并調(diào)和試劑的軟硬度和反應(yīng)活性.該系列試劑為結(jié)晶性粉末，對(duì)光、熱和空氣穩(wěn)定，反應(yīng)活性可調(diào)，易于操作和使用.本文使用親電的S-（二氟甲基）硫鹽開(kāi)展了1，1-偕二氰烯甲烴化合物的二氟基化研究，便捷高效地實(shí)現(xiàn)了二氟甲基取代全碳中心的構(gòu)建.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯和乙醇均為精餾級(jí)，購(gòu)于上海泰坦科技股份有限公司；用于合成1，1-偕二氰烯烴的酮類化合物純度均高于95%，購(gòu)于上海畢得醫(yī)藥科技有限公司；丙二腈（純度99%）購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；磷腈配體P1-叔辛基（P1-tBu）（純度＞97%）購(gòu)于西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司；乙酸銨（分析純，純度98%）購(gòu)于上海麥克林生化科技有限公司；其它試劑均為分析純，購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.

Bruker AC-400型、AC-500型和AC-600型核磁共振波譜（NMR）儀，以CDCl3為溶劑，德國(guó)Bruker公司；MP450型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀，濟(jì)南海能儀器股份有限公司；PSL-1810型低溫磁力攪拌裝置，埃朗科技國(guó)際貿(mào)易（上海）有限公司；TripleTOF 6600型液相色譜串聯(lián)高分辨質(zhì)譜儀，新加坡AB SCIEX公司；Hei-VAP Precision型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，廣州德祥科技有限公司；Supernova AtlasS2 CCD型X射線單晶衍射（XRD）儀，日本理學(xué)株式會(huì)社.

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 1，1-偕二氰烯烴化合物的合成 所有底物參照文獻(xiàn)［25～30］方法合成，已知化合物2a～2k，2m～2o和4a～4j的理化數(shù)據(jù)列于表1.

Table 1 Appearance,melting points and MS data for compounds 2a—2k,2m—2o and 4a—4j

化合物2l為新化合物，黃色固體，m.p.70.2～71.9 °C.1H NMR（500 MHz，CDCl3），δ：7.72（dd，J=9.3，2.6 Hz，1H），7.28（dd，J=8.8，5.2 Hz，1H），7.20～7.14（m，1H），3.34～3.30（m，2H），3.17～3.13（m，2H）；13C NMR（126 MHz，CDCl3），δ：168.4（d，J=2.3 Hz），159.6（d，J=247.7 Hz），134.3（d，J=3.2 Hz），129.8（d，J=7.5 Hz），129.4（d，J=7.3 Hz），121.2（d，J=22.3 Hz），116.0（d，J=24.2 Hz），112.6（d，J=50.8 Hz），83.3，32.9，25.8；19F NMR（471 MHz，CDCl3），δ：?114.8（m）；APCI-HRMS（C12H8FN2S+計(jì)算值），m/z：231.0379（231.0387）［M+H］+.其核磁共振圖譜見(jiàn)圖S1～S3（見(jiàn)本文支持信息）.

1.2.2 1，1-偕二氰基烯烴的二氟甲基化反應(yīng) 向反應(yīng)管中加入偕二氰基烯烴化合物2a、攪拌子和5.0 mL二氯甲烷，氬氣保護(hù)下冷卻至0℃，攪拌至原料充分溶解，加入0.22 mmol（110%，摩爾分?jǐn)?shù)，相對(duì)于底物）堿P1-tBu.于0℃下攪拌1 h后，加入0.24 mmol（120%，摩爾分?jǐn)?shù)）S-（二氟甲基）硫鹽（1）；攪拌反應(yīng)1 h后，自然升溫至室溫，減壓蒸餾除去二氯甲烷，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離，得到二氟甲基化產(chǎn)物3a；將反應(yīng)物偕二氰基烯烴化合物2a替換為2b～2o，采用相同方法合成化合物3b～3o；將反應(yīng)物偕二氰基烯烴化合物2a替換為4a～4j，采用相同方法合成化合物5a～5j.所有產(chǎn)物的理化數(shù)據(jù)和核磁共振波譜數(shù)據(jù)分別列于表2和表3，核磁共振譜圖見(jiàn)圖S4～S81（見(jiàn)本文支持信息）.

Table 2 Appearance,melting points and HRMS data for compounds 3a—3o and 5a—5j

Table 3 1H NMR,13C NMR and19F NMR data for compounds 3a—3o and 5a—5j

Continued

Continued

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

為獲得最佳反應(yīng)條件，選擇化合物2a作為模板底物，考察了反應(yīng)條件的影響.首先進(jìn)行了堿的篩選.以二氯甲烷為溶劑，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)三乙胺作為反應(yīng)用堿時(shí)，以30%的分離收率獲得了具有二氟甲基取代全碳中心的產(chǎn)物3a，而非預(yù)想的產(chǎn)物3a′（表4中Entry 1）.進(jìn)一步考察了不同堿對(duì)反應(yīng)收率的影響，期望提高反應(yīng)效率以獲得理想收率.結(jié)果表明，以1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）作為堿時(shí)，收率提升至62%（表4中Entry 2）；以-tBu作為反應(yīng)用堿時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物3a獲得了高達(dá)94%的分離收率（表4中Entry 3）.若進(jìn)一步將反應(yīng)溫度升至室溫（25℃），產(chǎn)物收率則降至83%（表4中Entry 4）.然后，進(jìn)行了常用有機(jī)溶劑的篩選，四氫呋喃和乙腈分別獲得了84%和88%的分離收率（表4中Entries 5和6），表明反應(yīng)溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響不大，溶劑可選擇范圍較寬.因此，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件：反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，P1-tBu為堿，反應(yīng)溫度為0℃.

Table 4 Optimization of the reaction conditions for the difluoromethylation of dicyanoalkylidenea

2.2 底物的拓展

為驗(yàn)證該反應(yīng)的普適性和實(shí)用性，在最優(yōu)反應(yīng)條件下進(jìn)行了底物拓展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表5，合成路線見(jiàn)Scheme 1.對(duì)于苯并六元環(huán)底物，無(wú)論苯環(huán)上帶有吸電子取代基還是給電子取代基，均以較高到優(yōu)秀的收率（72%～99%）得到產(chǎn)物3a～3g；苯并七元環(huán)底物2h也以85%的收率得到了二氟甲基化產(chǎn)物3h；苯并六元雜環(huán)如氧雜和硫雜底物2j～2l也是適宜的底物，獲得了中等到優(yōu)秀的收率（66%～82%）；苯并五元環(huán)底物2m～2o同樣以中等到較好的收率（49%～72%）生成了二氟甲基化產(chǎn)物3m～3o；非苯并的單環(huán)底物2i同樣適用于該反應(yīng)，以51%的收率獲得二氟甲基化產(chǎn)物3i.將考察范圍擴(kuò)展到非環(huán)底物4，由表5可見(jiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)了對(duì)鏈狀1，1-偕二氰烯烴的α碳的二氟甲基化，結(jié)構(gòu)多樣的多種官能化的非環(huán)底物以中等到較高的收率（43%～81%）獲取了相應(yīng)的二氟甲基化產(chǎn)物5a～5j.對(duì)于存在順?lè)串悩?gòu)的產(chǎn)物，通過(guò)一維選擇性核磁共振波譜（1D-NOE）確定化合物5c～5e的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為Z式，化合物5f和5j的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)為E式.

Table 5 Substrate scope of difluoromethylation of dicyanoalkylidenesa

Continued

Scheme 1 Synthesis routes of compounds 3 and 5

如圖1所示，產(chǎn)物3e和5g的結(jié)構(gòu)經(jīng)X射線晶體衍射確證（3e，CCDC 2010069；5g，CCDC 2010070），均證明二氟甲基引入到1，1-偕二氰烯烴的1位上，構(gòu)成了二氟甲基取代的季碳中心，而非引入到烯丙位.

Fig.1 Molecular structures of dicyanoalkylidenes 3e and 5g

3 結(jié) 論

利用穩(wěn)定的親電二氟甲基試劑S-（二氟甲基）硫鹽，對(duì)1，1-偕二氰基烯烴化合物的α位C的二氟甲基化反應(yīng)進(jìn)行了研究.該反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、溫和，官能團(tuán)兼容性好.不同結(jié)構(gòu)的苯并六元、五元環(huán)及非環(huán)的1，1-偕二氰基烯烴以中等到優(yōu)秀的分離收率生成了具有二氟甲基取代全碳中心砌塊的目標(biāo)產(chǎn)物.

支持信息見(jiàn)http：//www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503./cjcu20200340.