吳鳴，孔祥東，龔建鳴，曾林文，盧江昆

上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院外一科，上海2015050

甲狀腺癌是臨床常見的惡性腫瘤。流行病學調查發(fā)現(xiàn)，近年來，甲狀腺癌發(fā)病率的增長速度位居第1 位，其中，育齡婦女發(fā)病率的增長速度最快[1]。甲狀腺癌的類型較多，其中，腫瘤直徑≤1 cm 的甲狀腺微小癌的發(fā)生率最高，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得尤為重要。目前，甲狀腺微小癌的診斷方法主要包括甲狀腺同位素掃描、B 超、細針抽吸細胞學檢查、計算機斷層掃描（CT）檢查等，其中，高頻超聲檢查因具有無創(chuàng)、方便、費用低廉、無放射性損傷、重復性強等優(yōu)勢而被廣泛應用于臨床[2-3]。甲狀腺微小癌的鑒別診斷和治療涉及普通外科、內分泌科、超聲科、病理科、核醫(yī)學科等多個臨床學科，是一個典型的跨學科疾病，因此，成立甲狀腺癌多學科治療團隊（multi-disciplinary team，MDT）至關重要。本院于2017 年成立了甲狀腺綜合診療中心，確定診療程序，規(guī)范手術指征和手術方式，嚴格術后隨訪制度，大大提高了甲狀腺微小癌的診治水平和患者滿意度。本研究對多學科綜合預測模型在甲狀腺微小癌診斷中的應用價值進行探討，旨在為臨床診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月上海市金山區(qū)亭林醫(yī)院收治的甲狀腺結節(jié)患者。納入標準：①首次發(fā)?。虎谛g后病理檢查確診為良性甲狀腺結節(jié)或甲狀腺微小癌；③超聲圖像清晰可評估；④臨床資料完整。排除標準：①既往已患甲狀腺其他疾病（如高功能腺瘤）；②超聲檢查前短期內接受過甲狀腺介入操作（如射頻消融、穿刺等）；③超聲圖像質量差，超聲檢查資料不全。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入100 例甲狀腺結節(jié)患者。根據(jù)甲狀腺結節(jié)良惡性質的不同將其分為惡性組（n=32）和良性組（n=68）。惡性組中，男14 例，女18 例；年齡22～48 歲，平均（39.36±11.87）歲；腫瘤位置：左側20 例，右側12 例；病程范圍為1～2 年，平均病程為（1.66±0.83）年。良性組中，男29 例，女39例；年齡21～49 歲，平均（37.45±12.68）歲；腫瘤位置：左側42 例，右側26 例；病程范圍為1～3 年，平均病程為（1.97±0.89）年。兩組患者的性別、年齡、腫瘤位置和病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 資料收集

收集整理所有患者的年齡、性別、家族史等一般資料，以及內部回聲、縱橫徑比、微鈣化、邊界情況、結節(jié)形態(tài)等超聲參數(shù)。

1.3 觀察指標

通過單因素分析判斷與甲狀腺微小癌有關系的指標，進一步對甲狀腺微小癌的診斷因素和非診斷因素進行多因素分析。將多因素中的診斷因素與甲狀腺微小癌之間進行Logistic 預測模型的構建[4]。計算各項指標診斷甲狀腺微小癌的靈敏度、特異度、準確度、陰性似然比、陽性似然比和曲線下面積（area under the curve，AUC）等。臨床應用價值驗證：將原有的Logistic 回歸方程用于臨床應用價值驗證時進行變形，得出臨床所使用的甲狀腺微小癌預測概率方程式。收集整理臨床數(shù)據(jù)，通過方程式進行計算得出P 值，若P 值大于臨界值，即可對患者是否發(fā)生甲狀腺微小癌進行預測。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸分析；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和AUC 比較不同影像學指標對甲狀腺微小癌的診斷效能。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 甲狀腺微小癌影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，惡性組患者的內部低回聲、微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、存在家族史的比例均高于良性組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。（表1）

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.2 甲狀腺微小癌影響因素的多因素分析

對于單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸模型進行分析，結果顯示，內部低回聲、微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、有家族史是甲狀腺微小癌發(fā)生的獨立危險因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 甲狀腺微小癌發(fā)生影響因素的多因素分析

2.3 多學科綜合預測模型的構建及各預測指標的ROC 結果

模型構建以是否發(fā)生甲狀腺微小癌為二分類結局變量，以多因素回歸分析后具有統(tǒng)計學意義的因素作為協(xié)變量，記為X1～Xn，可得內部低回聲（X1）、有微鈣化（X2）、縱橫徑比≥1（X3）、邊界不清晰（X4）、有家族史（X5），建立Logistic 回歸方程。使用軟件生成新的預測指標A，得出ROC 曲線，同時以約登指數(shù)最大值為截點，通過最大似然法得出最佳截斷點為0.662。預測指標A 的AUC 明顯大于X1～X5的AUC，靈敏度為87.5%（28/32），特異度為94.1%（64/68）。（表3、圖1）

表3 不同影像學指標對甲狀腺微小癌的預測價值

圖1 不同影像學指標診斷甲狀腺微小癌的ROC曲線

2.4 臨床應用價值驗證結果

隨機抽取1 例非本研究中的甲狀腺結節(jié)患者，超聲顯示結節(jié)內部存在低回聲、無微鈣化、縱橫徑比≥1、邊界不清晰、無家族史，通過方程式進行計算，P=0.697，明顯大于A 的臨界值0.662，該患者甲狀腺微小癌的發(fā)生率為75.9%。

3 討論

3.1 甲狀腺微小癌的影響及預測現(xiàn)狀

隨著生活、工作節(jié)奏的加快，環(huán)境、飲食習慣和個體免疫功能的改變，甲狀腺疾病的發(fā)生率提高，但由于不受重視，其已成為了一種發(fā)病率高但診治率低的疾病。研究顯示，甲狀腺微小癌的診治率僅為25.7%，明顯低于其他疾病的診治率[5]。因此，能夠早期對甲狀腺微小癌進行多學科綜合預測并給予科學的治療顯得尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，內部低回聲、微鈣化、縱橫比≥1、邊界不清晰、存在家族史等均對甲狀腺微小癌有一定的診斷價值，但對于某個單一因素對甲狀腺微小癌的預測往往是不夠準確的，靈敏度和特異度均較低，并且目前沒有一個標準的指標分級制度，在實際臨床工作中，許多醫(yī)師對于個別指標的判斷存在主觀因素，特別是在超聲結果的判讀過程中[6]，從而導致了不能夠準確、有效地預測甲狀腺微小癌的發(fā)生趨勢。因此，目前，亟需找到一個能夠較準確地預測甲狀腺微小癌的方法及模型，可以最大程度地對甲狀腺結節(jié)患者是否患甲狀腺微小癌進行預測，提高診治率，降低病死率[7]。

3.2 甲狀腺微小癌診斷的多因素分析及模型構建

有研究發(fā)現(xiàn)，內部回聲情況是診斷甲狀腺微小癌最重要的影響因素，并綜合分析了甲狀腺結節(jié)內部低回聲的形成機制[8-9]，其中，從病理學角度看，甲狀腺結節(jié)內部之所以會出現(xiàn)低回聲，主要是由于腫瘤細胞的體積不斷增大，且出現(xiàn)互相擠壓、疊加的情況，從而使細胞間質變得相對較少，能夠反射超聲波的聲學界面亦變得極少。本研究結果顯示，甲狀腺結節(jié)內部低回聲是甲狀腺微小癌的診斷因素之一，與上述分析結果一致。微鈣化同樣是甲狀腺微小癌的診斷因素，是甲狀腺微小癌的特征性表現(xiàn)，主要原因在于腫瘤細胞的生長速度高于其他正常細胞，導致部分腫瘤細胞會因為供血不足而發(fā)生梗死，梗死后的腫瘤細胞則會引起鈣鹽沉積，從而使超聲圖像上表現(xiàn)為針尖狀的強回聲，后方通常不伴聲影或彗星尾征[10]。

邊界情況同樣是甲狀腺微小癌的超聲診斷因素。目前，普遍認為，當結節(jié)周圍的邊界不清晰時[11]，惡性腫瘤的發(fā)生率極高，主要由于惡性腫瘤的生長呈現(xiàn)侵襲性生長的特征，對周圍組織的破壞較大，使腫瘤細胞與周圍組織進一步融合，造成腫瘤細胞與周圍正常細胞的分界不明顯，影像學表現(xiàn)為毛刺征?？v橫徑比同樣在甲狀腺微小癌的超聲診斷中起到一定的作用。本研究結果顯示，兩組患者縱橫比≥1 方面的差異明顯。有研究提示縱橫徑比發(fā)生變化的原因可能在于對甲狀腺結節(jié)進行超聲檢查時，超聲設備的探頭需對甲狀腺結節(jié)進行施壓[12]，良性結節(jié)因其質地較柔軟而容易發(fā)生變形，但惡性結節(jié)因質地堅硬而不易發(fā)生變形。還有研究認為，其原因可能是由于早期甲狀腺癌的腫瘤細胞在前后徑方向上正處于分裂期，在其他方向上暫時處于停滯期，使結節(jié)的前后徑與其他徑不同[13]。

3.3 甲狀腺微小癌多學科綜合模型的診斷價值

本研究采用了使用較多的預測指標評價甲狀腺微小癌的發(fā)生[14]，通過對甲狀腺微小癌的診斷因素進行分析建立Logistic 回歸模型，對甲狀腺微小癌進行預測與評價。單個指標診斷甲狀腺微小癌的準確度和靈敏度是不同的，且不同指標會因受到不同程度混雜因素的影響而造成結果發(fā)生偏倚，因此，選擇預測指標能夠最大限度地提高預測的靈敏度和特異度，并排除混雜因素的影響，在疾病預測的實際使用中更加直觀和客觀[15]。

本研究中，單個指標的ROC 曲線下的AUC 均較低，僅為0.550～0.606，特異度僅為11.5%～25.9%，完全不能達到對于甲狀腺微小癌的預測要求。而重新選擇的預測指標A 的ROC 曲線下AUC 可達0.759，明顯高于單一指標，且A 診斷甲狀腺微小癌的靈敏度為87.5%，特異度為94.1%，說明預測指標A 明顯優(yōu)于其他指標，能夠在一定程度上達到對甲狀腺微小癌的預測要求。在Logistic 回歸預測模型的構建中可以采用數(shù)值變量、分類變量等，但在實際應用的過程中，需注意所有錄入數(shù)據(jù)的合理性，尤其是數(shù)值變量的引入需符合構建模型的假設，以免造成回歸方程式的錯誤。在實際臨床工作中，臨床醫(yī)師可通過該方程式進行快速運算，得出P 值，再與臨界值進行對比，若大于臨界值，患者發(fā)生甲狀腺微小癌的概率較大，則可早期給予干預，降低甲狀腺微小癌的發(fā)生率。

3.4 不足及反思

本研究雖得到了預測模型的Logistic 回歸方程式，但仍存在諸多不足[16]。首先，本研究納入的樣本量太小，甲狀腺微小癌患者僅32 例，且觀察指標的數(shù)量有限，同時，臨床研究中存在較多混雜因素，特別是數(shù)據(jù)錄入過程中無法完全排除其他人為因素的影響，導致研究結果存在一定程度的偏倚，下一步仍需進行擴大樣本量的臨床研究；其次，本研究的所有患者均來自本地，存在明顯的地域局限性，生活在城市與農村的人群差異是仍舊存在的，無法將本研究結果擴大至全國，尤其是基層醫(yī)院，因此，仍需進行全國大范圍內的多中心研究以獲得更準確的數(shù)據(jù)。

綜上所述，甲狀腺微小癌具有發(fā)病率高、診治率低的特點，需在第一時間發(fā)現(xiàn)并進行科學合理的治療，最大限度地降低發(fā)病率。基于此，對于甲狀腺微小癌的早期預測尤為重要。單個超聲診斷指標對甲狀腺微小癌進行預測是不夠全面的，因此，建立多學科綜合預測模型能夠在一定程度上對其進行較為全面的預測，同時在臨床應用中較為直接與快捷，有利于提高甲狀腺微小癌的診斷率。