李曉玲，楊艾格，朱艷霞

隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，糖尿病及阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）患病率不斷攀升，嚴(yán)重威脅人類健康。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和AD之間的一種以認(rèn)知功能損害為主要特征的過渡狀態(tài)，為AD的前期階段。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者中有60%～70%存在輕度MCI，早期不易察覺，后期可發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［1-3］。因此，加強(qiáng)對糖尿病伴MCI患者的早期干預(yù)，延緩和阻止病情進(jìn)展至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）和認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切［4-6］。GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）是治療2型DM的新型降糖藥，筆者通過比較利拉魯肽與傳統(tǒng)甘精胰島素（Insulin glargin）對2型DM合并MCI患者糖脂代謝、認(rèn)知功能的療效，探討利拉魯除降糖外的神經(jīng)保護(hù)等多重功效，為2型糖尿病MCI早期防治的提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年3月—2018年12月就診于筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科和神經(jīng)內(nèi)科MCI合并T2DM患者72例作為研究對象。其中男38例，女34例；按隨機(jī)數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組各36例，兩組性別、年齡、受教育程度、體重指數(shù)（BMI）、血糖、HbA1C、血壓、血脂等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國2型糖尿病防治指南2017年版》［7］經(jīng)飲食控制，二甲雙胍單藥治療至少3個(gè)月，血糖控制不佳者，即糖化血紅蛋白（HbA1C）≥7%或餐后2 h血糖（2hPG）＞10 mmol/L。MCI的診斷符合Petersen經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，患者或家屬陳述的認(rèn)知功能有下降，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分<26分，復(fù)雜的工具性日常能力可能有輕微損害，日常生活能力正常，不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明確引起認(rèn)識功能的心腦血管疾病，腫瘤疾病、器質(zhì)性腦病及顱腦外傷等疾?。缓喜?yán)重肝腎、心肺功能等異常；有明確精神神經(jīng)癥狀；甲狀腺功能減退；糖尿病高滲或酮癥酸中毒；酗酒及藥物濫用；視覺、聽覺功能或交流功能障礙依從性差等，且自愿參與該研究并簽署相關(guān)知情同意書。

1.3 治療方法對照組聯(lián)合甘精胰島素（北京賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140052），起始劑量為0.2 IU/kg，于每晚患者睡前進(jìn)行皮下注射，監(jiān)測血糖調(diào)整劑量，單次調(diào)整范圍約2～4 U，直至達(dá)到目標(biāo)血糖值；觀察組聯(lián)合利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037）治療，起始劑量0.6 mg/d，皮下注射，7 d后根據(jù)血糖及患者耐受性調(diào)整劑量，增加劑量至1.2 mg/d，最大劑量1.8 mg/d。使兩組患者血糖達(dá)到中國T2DM控制目標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)（1）代謝指標(biāo)。治療前及治療后6個(gè)月、1年所有受試者均檢測血糖、血脂、血壓、HbA1C等，測量身高、體重等，所有受試者由內(nèi)分泌?？漆t(yī)師給予進(jìn)行運(yùn)動(dòng)及飲食健康指導(dǎo)。（2）認(rèn)知功能指標(biāo)。應(yīng)用MoCA量表評估認(rèn)知功能，內(nèi)容包含語言、記憶、執(zhí)行能力等11個(gè)項(xiàng)目，總分30分。受教育程度≥12年，MoCA量表評分＜26分為MCI；受教育程度＜12年，MoCA量表評分＜25分為MCI。MoCA量表評分由兩名神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)技師進(jìn)行，采用統(tǒng)一的量表，測試時(shí)避免外界的干擾。（3）不良反應(yīng)指標(biāo)。記錄低血糖反應(yīng)、癡呆發(fā)生情況及藥物不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間各指標(biāo)的變化治療前兩組HbA1c、FPG、2hPG、TG、TC及MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個(gè)月，兩組FPG和2hPG、HbA1C、TC、TG均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后1年，觀察組HbA1C、TC、BMI水平顯著低于對照組（P＜0.05）。治療后6個(gè)月，觀察組MoCA量表評分升高（P＜0.05），對照組MoCA評分較治療前無明顯變化（P＞0.05）；治療后1年，兩組MoCA評分均較治療前增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組MoCA量表評分顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

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2.2 兩組安全性比較治療過程中兩組患者均無明顯肝腎功能異常及藥物不良反應(yīng)，治療結(jié)束時(shí)，對照組12例發(fā)生低血糖，低血糖發(fā)生率為36%；觀察組6例發(fā)生低血糖，低血糖發(fā)生率為17%；觀察組低血糖發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），兩組低血糖事件均表現(xiàn)輕微，進(jìn)食后緩解，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。對照組1例進(jìn)展為癡呆，癡呆發(fā)生率為3%；觀察組無進(jìn)展為癡呆的患者，癡呆發(fā)生率組間無顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

MCI是正常衰老和癡呆之間的認(rèn)知功能缺損狀態(tài)，隨病情進(jìn)展可發(fā)展為癡呆，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，目前研究認(rèn)為，糖尿病是認(rèn)知功能損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素［1，2］，且糖尿病患者認(rèn)知功能下降速度較非糖尿病者更快［3］，MCI階段早期干預(yù)可延緩認(rèn)知功能損傷的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1和認(rèn)知功能障礙關(guān)系密切。GLP-1是體內(nèi)重要的腸促胰島素，具有葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌的特性，除參與血糖調(diào)節(jié)外，在突觸可塑性和記憶形成過程中起重要作用［4，5］。GLP-1受體在腦干、下丘腦、皮質(zhì)、海馬等部位廣泛分布，參與神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長、海馬神經(jīng)元回路的調(diào)節(jié)及細(xì)胞分裂、生長、分化和凋亡等［9，10］。動(dòng)物研究顯示，GLP-1可提高2型糖尿病大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力［6，10］。

在該研究中，以MoCA量表作為認(rèn)知功能的評價(jià)指標(biāo)，此量表能夠準(zhǔn)確、快速、全面地評估MCI患者的認(rèn)知功能，可行性強(qiáng)、敏感度高、可信度好［11，12］。利拉魯肽在臨床上是一種新型的人工合成的GLP-1類藥物，該研究顯示治療后利拉魯肽組及胰島素組FPG和2hPG、HbA1C、TC、TG均較治療前顯著降低（P＜0.05），利拉魯肽組治療6個(gè)月及1年后MoCA量表評分均較治療前顯著升高，對照組治療6個(gè)月后MoCA評分無明顯變化，治療1年后MoCA評分差異較治療前升高，差異有顯著性，提示利拉魯肽及甘精胰島素均可以改善MCI患者的認(rèn)知功能，參與神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)作用，修復(fù)受損的認(rèn)知功能，可能與降低了高血糖、高胰島素血癥對神經(jīng)細(xì)胞的毒害作用有關(guān)［13，14］。但是，該研究治療1年后觀察組MoCA量表評較對照組有顯著提高（P＜0.05），提示利拉魯肽對2型糖尿病MCI患者的神經(jīng)保護(hù)作用更好，改善認(rèn)知功能的影響較甘精胰島素可能更具有優(yōu)勢。

研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病HbA1C水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)［15，16］，糖基化終末產(chǎn)物生成增加，促發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、毛細(xì)血管功能和腦血流障礙，破壞大腦微管結(jié)構(gòu)等，造成腦神經(jīng)元功能障礙，引起認(rèn)知功能損害［15，17］。高血脂TC≥5.2 mmol/L和LDL-C≥3.4 mmol/L是 老 年T2DM發(fā)生MCI的危險(xiǎn)因素［18］。相對于基礎(chǔ)胰島素，利拉魯肽治療T2DM患者M(jìn)CI療效確切安全，同時(shí)兼顧降糖、調(diào)脂、減重、改善認(rèn)知功能等多重作用［19，20］。

2型糖尿病認(rèn)知功能障礙與低血糖發(fā)生率顯著相關(guān)，低血糖發(fā)生率越高，對大腦皮層的神經(jīng)元，包括海馬、基底神經(jīng)節(jié)等都會(huì)造成不可逆的損傷，表現(xiàn)認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重［21］。該研究治療結(jié)束時(shí)，與對照組相比，利拉魯肽治療組低血糖發(fā)生率更低，更利于改善其認(rèn)知功能。兩組癡呆發(fā)生率無顯著差異，可能與研究時(shí)間較短有關(guān)。認(rèn)知功能損傷是較長期慢性化過程，必要時(shí)可進(jìn)一步延長研究時(shí)間。