周 萍，康 怡，張東肅，劉麗宏(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

罕見病是一項重大的、全球性的公共衛(wèi)生問題。據(jù)估計，全世界有7 000多種罕見病，2.5億多例罕見病患者，但僅有不到10%的疾病“有藥可醫(yī)”[1]。絕大多數(shù)罕見病仍然缺乏有效的診斷和治療方法，罕見病用藥情況不容樂觀。依據(jù)《2019中國罕見病藥物可及性報告》，我國罕見病患者面臨診斷難、診斷后無藥可醫(yī)、治療藥物未在我國上市和已上市藥品價格昂貴等困難，藥物可及性存在極大障礙。我國頒布的第1批罕見病目錄中，僅有53種疾病在我國境內(nèi)有獲批的治療藥物，只包含83種藥物。目前，我國學(xué)者對罕見病問題的研究集中于政策激勵、救治保障、孤兒藥可及性和醫(yī)保準(zhǔn)入等國內(nèi)外經(jīng)驗、模式等方面，專門針對罕見病臨床研究的討論和議題相對較少[2]。罕見病臨床研究不但可以為罕見病患者提供更多獲得診斷、治療和康復(fù)的機(jī)會，還能夠評估一些現(xiàn)有診療方法和藥物的安全性和有效性，提高罕見病患者獲得有效治療的可能性，提高患者用藥的可及性。因此，分析罕見病臨床試驗發(fā)展的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，了解國際罕見病臨床試驗研究的態(tài)勢，具有重要的研究意義。本研究旨在通過具體的數(shù)據(jù)分析及文獻(xiàn)研究，探討罕見病臨床試驗研究的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，了解國際研究態(tài)勢，最終為罕見病臨床試驗管理提供參考，為完善罕見病臨床試驗研究提出相關(guān)的建議。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象為罕見病臨床試驗，是將罕見病作為主要研究對象或研究重點(diǎn)的來自全球各地的臨床試驗，即以罕見病為關(guān)注點(diǎn)的臨床試驗。

1.2 數(shù)據(jù)來源

本研究選取美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrails.gov)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集和分析。ClinicalTrails.gov臨床試驗平臺包含了來自全球各地注冊的罕見病臨床試驗，具有一定的代表性。ClinicalTrails.gov是由美國國家醫(yī)學(xué)圖書館和美國食品藥品管理局共同創(chuàng)辦的，該平臺符合國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會對臨床試驗注冊庫創(chuàng)建和管理的標(biāo)準(zhǔn)，是目前國際上具有較高影響力的臨床試驗注冊平臺之一，也是應(yīng)用最為廣泛的臨床試驗注冊平臺[3-4]。

1.3 檢索策略與路徑

以所有罕見病主題詞為檢索條件，在ClinicalTrails.gov平臺上全面檢索針對罕見病的臨床試驗。根據(jù)MeSH主題詞表，罕見病的主題詞包括“Rare Diseases”“Disease, Rare”“Diseases, Rare”“Rare Disease”“Orphan Diseases”“Disease, Orphan”“Diseases, Orphan”和“Orphan Disease”。依據(jù)ClinicalTrails.gov對臨床試驗注冊各要素的定義，“條件和關(guān)鍵詞”(“Conditions and Keywords”)即指臨床試驗的主要研究對象[4]，因此，主要在該字段下進(jìn)行檢索。

2 結(jié)果

2.1 罕見病臨床試驗注冊數(shù)量及發(fā)展趨勢

截至2019年10月31日，已有481項針對罕見病的臨床試驗在ClinicalTrails.gov平臺進(jìn)行了注冊。以注冊的臨床試驗開始日期為依據(jù)進(jìn)行檢索和分析發(fā)現(xiàn)，罕見病臨床試驗數(shù)量呈現(xiàn)出“先增加后減少、先大幅后小幅”的波動變化趨勢。在早期，罕見病臨床試驗極少，但1990—1999年的10年間，罕見病臨床試驗數(shù)量總體上大幅增加，此后逐漸減少；近十年來，每年都有新的罕見病臨床試驗在全世界開展，基本保持在10～20項，見圖1。

圖1 基于ClinicalTrails.gov平臺的罕見病臨床試驗數(shù)量變化趨勢Fig 1 Trend of clinical trials of rare diseases based on ClinicalTrails.gov

2.2 罕見病臨床試驗地域分布特征

481項已注冊的罕見病臨床試驗的全球地域分布差異大，主要分布于北美洲(共255項，占53.01%)，其次為歐洲(共71項，占14.76%)，其他地區(qū)數(shù)量相對較少，見圖2(圖片來源：https：//ClinicalTrails.gov)。

圖2 罕見病臨床試驗全球分布圖Fig 2 Global distribution of clinical trials of rare diseases

經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)成為罕見病臨床試驗研究的“主力軍”，這些國家和地區(qū)大都頒布了相關(guān)的“罕見病計劃”。從注冊數(shù)量看，美國注冊的罕見病臨床試驗最多，共233項；其次為法國，共33項；意大利、加拿大、英國和德國等均約10～20項；其余地區(qū)均<10項，我國僅有4項。開展罕見病臨床試驗較多的國家基本都頒布了較高層面的促進(jìn)罕見病診療保障和研究的計劃或戰(zhàn)略，如美國的《孤兒藥法案》、法國的“罕見病國家計劃”和英國的“罕見病國家戰(zhàn)略”，德國、意大利也發(fā)布了“罕見病國家行動計劃”等，這些國家高度重視罕見病議題，將其上升到國家層面[1]。

2.3 罕見病臨床試驗研究類型及進(jìn)展

從研究類型來看，481項已注冊的罕見病臨床試驗主要為干預(yù)性研究，共有329項，占68.40%；觀察性研究150項，占31.19%；還有2項為拓展性應(yīng)用。干預(yù)性研究中，無分期的臨床研究數(shù)量最多，其次為Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，Ⅳ期臨床試驗最少，見圖3。無分期的臨床試驗包括了部分器械、行為干預(yù)研究和探索性新藥研究，即0期臨床試驗，如微劑量研究、篩選研究等。探索性臨床試驗受試者數(shù)量極少，研究周期通常<7 d，能夠快速得到候選藥物藥動學(xué)等方面的重要數(shù)據(jù)，節(jié)約了大量的時間、經(jīng)濟(jì)成本，已被國外很多地區(qū)主張用于抗腫瘤新藥的研發(fā)[5]。罕見病藥物臨床試驗成本高，周期長，研究投入產(chǎn)出效益低，適當(dāng)?shù)奶剿餍耘R床試驗對于降低成本、提高效率具有重要價值和意義。

圖3 罕見病臨床試驗研究階段分布Fig 3 Stage of clinical trials of rare diseases

大多數(shù)罕見病臨床試驗已經(jīng)完成(316項，占65.70%)；剩余臨床試驗中，招募受試者、未知狀態(tài)的臨床試驗相對較多，均有61項，分別占12.68%；還有部分試驗已經(jīng)暫?；虺坊亍Ｒ淹瓿傻暮币姴∨R床試驗大多始于2000年以前。61項正在招募受試者的臨床試驗中，約60%的招募時間≥3年，約36%的招募時間≥5年，甚至有6項試驗招募時間已超過10年。罕見病確診難、缺乏對患者群體所在地的了解等，導(dǎo)致部分試驗需要數(shù)年才能達(dá)到受試者招募目標(biāo)。

2.4 罕見病臨床試驗研究設(shè)計方案特點(diǎn)

(1)329項干預(yù)性研究中，149項為隨機(jī)干預(yù)，非隨機(jī)干預(yù)20項。從干預(yù)研究模型來看，大多數(shù)試驗沒有注明干預(yù)模型類別，而其余的試驗中，采取單臂試驗的研究相對較多，其次為平行對照研究，交叉研究相對較少，見表1；在明確了盲法設(shè)計類型的試驗中，98項采取了盲法，74項為開放性試驗，見表2。(2)150項觀察性研究中，除了未注明的研究外，前瞻性研究占比最高，見表3；從觀察性研究模型看，以隊列研究為主，其次為單純病例研究，而病例對照試驗相對較少，另外還有自然史研究、家族型研究等，見表4。

表1 干預(yù)模型設(shè)計類別分布情況Tab 1 Distribution of intervention model design category

表2 干預(yù)性研究盲法設(shè)計情況Tab 2 Design of blind method of intervention study

表3 觀察性研究類型分布情況Tab 3 Distribution of time perspective design type and quantity in observational research

表4 觀察模型設(shè)計情況Tab 4 Design type of observational model

2.5 罕見病臨床試驗受試者情況

從受試者規(guī)模來看，受試者數(shù)量在21～100例范圍內(nèi)的臨床試驗最多，其次為納入1～20、101～500例受試者的試驗，見圖4。48項納入受試者>500例的臨床試驗中，絕大多數(shù)為觀察性研究(34項，占70.83%)；而納入受試者≤500例的臨床試驗以干預(yù)性研究為主。ClinicalTrails.gov平臺對受試者數(shù)量的定義為“預(yù)估的納入總數(shù)(目標(biāo)人數(shù))或?qū)嶋H的臨床研究參與者總數(shù)”，因此，本研究討論的受試者規(guī)模指實(shí)際已納入或擬納入的受試者數(shù)量。

圖4 罕見病臨床試驗受試者規(guī)模情況Fig 4 Scale of enrollment in clinical trials of rare diseases

2.6 罕見病臨床試驗研究的主要目的和疾病領(lǐng)域

從研究目的來看，481項已注冊的罕見病臨床試驗中，大多數(shù)研究以治療為目的，共有292項，占60.70%；其次是以篩查、診斷為目的的研究；其他還有以教育、心理咨詢和訓(xùn)練、基礎(chǔ)科學(xué)研究以及支持治療等為目的的研究。

ClinicalTrails.gov平臺注冊的罕見病臨床試驗涉及523種罕見病和癥狀，研究數(shù)量排序居前10位疾病領(lǐng)域分別為代謝病(137項)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病(114項)，皮膚和結(jié)締組織病(114項)，心血管及淋巴系統(tǒng)疾病(101項)，免疫系統(tǒng)疾病(97項)，與腺體或激素相關(guān)的疾病(87項)，肌肉、骨骼和軟骨疾病(85項)，行為與精神障礙(82項)，消化系統(tǒng)疾病(70項)和呼吸系統(tǒng)疾病(70項)。從涉及的具體疾病及癥狀來看，神經(jīng)鞘脂病、囊性纖維化、范科尼綜合征、卟啉癥和先天性氨基酸代謝紊亂等疾病相關(guān)的臨床試驗相對較多。

3 討論

針對罕見病治療的臨床試驗，需要依據(jù)其特點(diǎn)，探索更多適宜的新方法和新思路。罕見病發(fā)病率極低、患病總?cè)藬?shù)極少、種類多和診斷難等特點(diǎn)，決定了罕見病研究難以開展大量隨機(jī)對照試驗。因此，有必要探索符合罕見病臨床試驗特點(diǎn)的研究方法，如采取適應(yīng)性研究設(shè)計方法、隨機(jī)撤藥設(shè)計和單病例隨機(jī)對照試驗等[6]。

應(yīng)加強(qiáng)罕見病自然史研究，以促進(jìn)罕見病藥物研發(fā)和診療手段的進(jìn)步。疾病自然史的研究有助于識別和診斷罕見病，了解罕見病發(fā)病機(jī)制或進(jìn)展，預(yù)測疾病進(jìn)程，確定合適的臨床研究結(jié)局指標(biāo)，為臨床試驗提供外部對照等[7]。因此，在現(xiàn)階段加強(qiáng)罕見病自然史和流行病學(xué)方面的研究，尤其是針對患病率相對較高、危害相對更大的罕見病，能夠為罕見病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療以及完善臨床試驗研究提供重要依據(jù)和參考，為長遠(yuǎn)的罕見病相關(guān)研究夯實(shí)基礎(chǔ)。

我國罕見病臨床試驗研究相對較少，研究能力有待加強(qiáng)，罕見病患者接受診療的可及性有待提高。一方面，我國罕見病診療領(lǐng)域創(chuàng)新能力和積極性嚴(yán)重不足，罕見病臨床試驗開展相對較少[8]；另一方面，我國罕見病治療藥物絕大部分依賴進(jìn)口，大量罕見病患者面臨“無藥可醫(yī)”的困境，包括可及性和可負(fù)擔(dān)性帶來的“無藥”困境。據(jù)統(tǒng)計，我國《第一批罕見病目錄》列舉的121種罕見病中，只有36種疾病對應(yīng)的60余種藥品獲得了批準(zhǔn)上市，而只有27種在我國獲得了上市資格，約50%的藥品完全依賴進(jìn)口[9]。從長遠(yuǎn)看，完善法律法規(guī)，大力支持罕見病臨床研究，培養(yǎng)專業(yè)型研究人才，建立專業(yè)化的臨床研究基地等，對逐步解決我國罕見病問題，擺脫被動的罕見病診療藥品、技術(shù)依賴，具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。

綜上所述，本研究從多角度分析了罕見病臨床試驗的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，并結(jié)合罕見病具體特征和我國實(shí)際情況提出了部分罕見病臨床試驗發(fā)展和管理的建議和意見，但尚存在一定的局限性。主要在于數(shù)據(jù)來源比較單一，雖然ClinicalTrails.gov平臺是全球運(yùn)用較廣泛的臨床試驗注冊平臺之一，也得到了國際專家和權(quán)威性學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)及出版物的認(rèn)可，但是由于檢索方式限制、注冊字段缺失等，存在一定的“遺漏”，尤其是某些針對罕見病但未標(biāo)注“罕見病”關(guān)鍵詞造成的遺漏。雖然我國罕見病臨床研究和罕見病患者的診斷、治療及康復(fù)等方面與一些發(fā)達(dá)國家還存在差距，但隨著國家和公眾對罕見病重視程度的不斷提高，對罕見病研究的不斷深入，相信無論是科研還是臨床實(shí)踐都將取得更多進(jìn)步和成績。