陳嘉斌， 陳偉， 徐國(guó)暑， 王勝， 胡琴琴， 施云福， 余志紅， 柴可群，

1.浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科/柴可群名中醫(yī)工作室，浙江 杭州 310012；2.浙江省中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所，浙江 杭州 310012；3.浙江省中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，浙江 杭州 310012；

附子被譽(yù)為“百藥之長(zhǎng)”，為回陽(yáng)救逆第一要藥，以其為核心的四逆湯、附子理中湯、真武湯等在臨床中運(yùn)用廣泛。但關(guān)于附子及其相關(guān)方劑在晚期惡性腫瘤中的運(yùn)用，多以臨床個(gè)案報(bào)告為主[1]。探其原因，附子的使用劑量、時(shí)長(zhǎng)和抗腫瘤機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。研究表明，從附子中提取的成分對(duì)肝癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞具有一定的抑制作用[2，3]，有學(xué)者通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究方法論證了附子理中湯抑制肺癌的效用靶點(diǎn)及作用機(jī)制[4]，但上述研究結(jié)論缺乏高級(jí)別證據(jù)支持，對(duì)臨床運(yùn)用附子方藥的劑量、時(shí)長(zhǎng)以及配伍等指導(dǎo)作用有限。臨床運(yùn)用附子以《中華人民共和國(guó)藥典》為指導(dǎo)，用量多在3 g ～15 g之間[5]。然而醫(yī)家用藥各有特色，如研究《傷寒論》的學(xué)者認(rèn)為經(jīng)方中附子的劑量在15 g ～90 g之間[6，7]；李可老中醫(yī)于四逆湯基礎(chǔ)上所創(chuàng)破格救心湯，其所用炮附子之劑量多在30 g ～120 g之間[8]，提示附子臨床起效之關(guān)鍵在于劑量。晚期惡性腫瘤多以命門火衰、陰陽(yáng)兩虛，寒痰瘀毒互結(jié)為主要病機(jī)[9，10]，若附子僅投以3 g、5 g顯然難起回陽(yáng)之效。但大劑量運(yùn)用附子時(shí)所要考慮的問(wèn)題是藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，據(jù)報(bào)道其主要的毒性反應(yīng)為心臟毒性、肝腎毒性和神經(jīng)毒性，重者可導(dǎo)致死亡[11，12]。目前臨床通行的辦法是將附子與甘草以2∶1或3∶2配伍，經(jīng)基礎(chǔ)研究證實(shí)其可有效降低有毒生物總堿含量[13]。筆者于臨床運(yùn)用含有大劑量附子的方藥治療晚期惡性腫瘤，并基于以上認(rèn)識(shí)，回顧分析晚期惡性腫瘤患者使用大劑量附子的診療資料，通過(guò)監(jiān)測(cè)肝腎功能、心肌酶譜、骨髓功能等指標(biāo)初步探討大劑量附子在晚期惡性腫瘤患者中使用的安全性，運(yùn)用聚類方法分析其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017 年1 月至2018 年12 月期間于浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科住院期間接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者資料，提取含大劑量附子的處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①晚期惡性腫瘤患者，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于12 周；②單次使用含大劑量附子的中藥湯劑的持續(xù)治療時(shí)間至少10 天；③單張?zhí)幏街懈阶拥挠昧勘仨毚笥诘扔?5 g/日。需同時(shí)具備以上三項(xiàng)條件。

1.3 診療內(nèi)容 晚期惡性腫瘤患者根據(jù)實(shí)際病情接受相應(yīng)的內(nèi)科治療。根據(jù)病情需要以及患者意愿，經(jīng)辨證論治予以相應(yīng)的中藥湯劑治療，每一帖中藥湯劑均經(jīng)過(guò)浙江省立同德醫(yī)院中藥房煎2 h后濃縮成每袋100 ml藥液，每日2袋，早晚各溫服1 次。并于大劑量附子用藥前后定期進(jìn)行肝腎功能、心肌酶譜、血常規(guī)等指標(biāo)的檢測(cè)以及心電圖、心臟彩超等檢查。

1.4 觀察指標(biāo) 肝功能指標(biāo)：ALT、AST、TB、DB、IB；腎功能指標(biāo)：Scr、UREA；骨髓功能指標(biāo)：WBC、Hgb、PLT；心肌酶譜指標(biāo)：CK-MB、LDH。補(bǔ)充指標(biāo)：心電圖、心臟彩超等可以提示心臟毒性等急性不良反應(yīng)的相關(guān)檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 頻次統(tǒng)計(jì)：運(yùn)用Excel 2013 整理原始數(shù)據(jù)，將方劑中所涉藥物藥物及其劑量（單位：g）一并納入表格，并依據(jù)出現(xiàn)頻次從高到低排序；按照藥物功效統(tǒng)計(jì)各類藥物使用頻次并排序。聚類熱圖分析：將原始數(shù)據(jù)中利用R 語(yǔ)言將數(shù)值進(jìn)行預(yù)處理并繪制聚類熱圖。聚類熱圖將處方劑量信息通過(guò)顏色和區(qū)域標(biāo)識(shí)，直觀呈現(xiàn)大劑量附子常用配伍；聚類熱圖聚合處方信息，并使用漸進(jìn)的顏色條帶顯示中藥劑量，最小值設(shè)為0 g，最大值設(shè)為60 g，依據(jù)數(shù)值進(jìn)行著色，以疊加后的色值映射劑量大小，直觀分析大劑量附子用量要點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：運(yùn)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床檢測(cè)指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以[例（%）]表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及處方分析

收集到2017 年1 月至2018 年12 月期間于浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科住院治療期間接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者共16 例，提取含大劑量附子的處方106張、共計(jì)378帖。其中晚期惡性腫瘤患者性別分布：男性8例，女性8例；年齡分布：52 ～81 歲；病種分布：晚期肺癌5 例、晚期腸癌5 例、晚期胃癌2 例、晚期腦膠質(zhì)瘤2 例、晚期胰腺癌1 例、晚期膽囊癌1 例；中醫(yī)證型分布：脾腎陽(yáng)虛證占36.7%、陰陽(yáng)兩虛證占30.8%、脾胃虛寒12.5%、其他證型占20%；常見臨床癥狀：乏力納差、體虛畏寒、腰膝酸軟、胃中清冷、小便清長(zhǎng)等。提取含大劑量附子的處方106張，單張?zhí)幏接盟幘怀^(guò)14 味；根據(jù)附子劑量區(qū)間分布：15 g ～21 g 有10 張，30 g 有56 張，45 g 有26 張，60 g 有14 張；病種劃分：肺癌處方39 張，腸癌處方30 張，膠質(zhì)瘤18 張，胃癌處方8 張，膽囊癌7 張，胰腺癌4張。

2.2 不良反應(yīng)分析

2.2.1 大劑量附子用藥前后的肝功能指標(biāo)比較

16 例患者接受含有大劑量附子的中藥治療，其中68 張?zhí)幏接盟幥昂髮?duì)肝功能進(jìn)行檢測(cè)，用藥前后TB、DB、IB、ALT、AST 指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見圖1。有1例患者服藥后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高，經(jīng)停藥及護(hù)肝處理無(wú)緩解，且同期影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展明顯，故考慮為腫瘤進(jìn)展所致。

圖1 給藥前后的肝功能指標(biāo)Figure 1 Liver function indicators before and after medication

2.2.2 大劑量附子用藥前后的腎功能指標(biāo)比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中68 張?zhí)幏接盟幥昂髮?duì)腎功能進(jìn)行檢測(cè)，用藥前后Scr、UREA 指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見圖2。

2.2.3 大劑量附子用藥前后的心肌酶譜指標(biāo)比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中41 張?zhí)幏接盟幥昂髮?duì)心肌酶譜進(jìn)行檢測(cè)，用藥前后CK-MB、LDH 指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見圖3。

圖2 給藥前后的腎功能指標(biāo)Figure 2 Renal function indicators before and after medication

圖3 給藥前后的心肌酶譜指標(biāo)Figure 3 Myo-cardial enzymonram indicators before and after medication

2.2.4 大劑量附子用藥前后的骨髓功能指標(biāo)比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中82 張?zhí)幏接盟幥昂髮?duì)骨髓功能指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，用藥前后WBC、Hgb、PLT指標(biāo)變化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見圖4。

2.2.5 檢查分析

所有接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者均未出心悸、心慌、胸悶、口舌麻木、四肢麻木、頭暈等不良反應(yīng)，期間均能耐受內(nèi)科治療。本研究共收集使用大劑量附子治療后的心電圖報(bào)告29 張，其中報(bào)告竇性心動(dòng)過(guò)緩4 次，占13.8%；報(bào)告竇性心動(dòng)過(guò)速1 次，占3.4%；報(bào)告ST 段上斜型抬高（提示心室早復(fù)極波）2次，占6.8%；服藥后心臟彩超檢查未提示明顯異常。

2.3 用藥規(guī)律分析

2.3.1 頻次分布

圖4 給藥前后的骨髓造血功能指標(biāo)Figure 4 Blood routine indicators before and after medication

納入的106張?zhí)幏街泄灿?52味藥物，使用頻次合計(jì)1474次，單張?zhí)幏狡骄盟?3.91味。使用頻次≥20的藥物共計(jì)21味，見表1。

表1 用藥頻次分布表（頻次≥20）Table 1 Frequency distribution of medication

2.3.2 功效頻次統(tǒng)計(jì)

中藥總頻次為1 474 次，將其按照功效劃分，用量依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、溫里藥、化痰止咳平喘藥和活血化瘀藥等，見表2。

2.3.3 方劑統(tǒng)計(jì)

106張?zhí)幏街校?3張以參附湯為主方，28張以四逆湯為主方，25 張以真武湯為主方，10 張以附子理中湯為主方，7 張以茵陳術(shù)附湯為主方，3 張以麻黃附子細(xì)辛湯為主方，見表3。

表2 藥物功效頻次分布Table 2 Frequency distribution of drug efficacy

表3 方劑頻次分布Table 3 Frequency distribution of prescription

2.3.4 聚類熱圖分析

從縱向看藥物聚類結(jié)果，得到“附子-太子參-當(dāng)歸”、“熟地黃-炙甘草-白芍”、“黃精-玉竹-生地黃-玄參”、“雞血藤-制軍”等10 個(gè)組合。從橫向看遣方用藥，附子最低劑量為18 g，最高劑量為60 g，劑量增加時(shí)多同步重用當(dāng)歸、炙甘草、熟地黃、白芍，余藥多在辨證施治指導(dǎo)下運(yùn)用（圖5）。

3 討論

附子在惡性腫瘤中使用劑量的研究多以臨床個(gè)案報(bào)道為主，本研究則通過(guò)監(jiān)測(cè)大劑量附子用藥前后的指標(biāo)變化對(duì)其進(jìn)行探討。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量附子對(duì)多種晚期惡性腫瘤患者的肝功能影響均較低，且并未出現(xiàn)藥物性肝損害，同時(shí)臨床觀察期間并未出現(xiàn)腎功能損傷，這為用藥安全性提供了臨床數(shù)據(jù)。而在較為常見的心肌損傷方面，晚期惡性腫瘤患者長(zhǎng)期使用大劑量附子并未對(duì)心臟功能產(chǎn)生影響，其心肌酶譜指標(biāo)及心電圖均未出現(xiàn)明顯異常。因此，筆者認(rèn)為在晚期惡性腫瘤中合理使用含有大劑量附子的方劑是較為安全的，且從組方用藥中探索附子的配伍規(guī)律可進(jìn)一步提高用藥安全性。通過(guò)處方分析，溫陽(yáng)藥最常見配伍為補(bǔ)虛藥、清熱藥、利水滲濕藥，在治法上體現(xiàn)了扶正溫陽(yáng)、清熱利濕的特色；通過(guò)聚類熱圖分析，得到核心組合“附子-太子參-當(dāng)歸”、“熟地黃-炙甘草-白芍”，附子為大辛大熱之品，配伍時(shí)當(dāng)善用養(yǎng)血補(bǔ)陰之品加以制衡。炙甘草甘緩調(diào)和，與附子同用有解毒之功。本研究中所含附子處方均為14 味以內(nèi)，組方精簡(jiǎn)，且多使用具有柔養(yǎng)肝血作用的藥物如丹參、熟地黃、白芍等以起水火共濟(jì)、陰中求陽(yáng)之效[14-16]，多運(yùn)用清熱解毒作用的同類藥物如水牛角片、黃芩等以起寒熱并用、正本清源之效[17，18]，以免藥毒妄生。同時(shí)也可配伍桂枝、干姜等溫?zé)嶂?，共奏溫?yáng)通絡(luò)之功，促使陰陽(yáng)自和、增其正氣，體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽(yáng)平衡的思想。

圖5 43味中藥的系統(tǒng)聚類熱圖Figure 5 Hierarchical clustering heat map of 43 traditional Chinese medicines

通過(guò)回顧附子在晚期肺癌、胃癌、腸癌等惡性腫瘤中的運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)其劑量、用藥時(shí)長(zhǎng)相比較于其他內(nèi)科疾病明顯增大，這應(yīng)與晚期惡性腫瘤患者癌毒內(nèi)壅、命門火衰、陰寒痼結(jié)的基本病機(jī)密切相關(guān)，故臨床提倡緊扣基本病機(jī)，有是證用是藥，以溫補(bǔ)治法為主，僅僅運(yùn)用平補(bǔ)治法則有力不能逮之虞。筆者認(rèn)為溫陽(yáng)是中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的根本治法[19，20]，在肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等晚期階段當(dāng)明審病機(jī)、重用溫陽(yáng)之品以扶助培元固本、扶正抑癌[21-23]；針對(duì)附子用量，從最初提出的15 g用量[24]逐漸增長(zhǎng)至30 ～45 g，重者甚至用至60 g以發(fā)揮重劑起沉疴之效果[25，26]。本研究中附子均帖用量均大于15 g，其用量增大時(shí)亦通過(guò)增加當(dāng)歸、炙甘草、熟地黃、白芍等用量而加以制衡，同時(shí)歸類了參附湯、四逆湯、真武湯、附子理中湯、茵陳術(shù)附湯等經(jīng)方，為附子在晚期惡性腫瘤中運(yùn)用的臨床使用安全性提供了真實(shí)世界診療數(shù)據(jù)。

大劑量附子在晚期惡性腫瘤中的運(yùn)用前景值得期待，但使用時(shí)當(dāng)充分評(píng)估患者個(gè)體情況，臨床中從小劑量逐步增加是可行的方法，需經(jīng)過(guò)一定的臨床實(shí)踐后才能融會(huì)貫通，運(yùn)用自如。希冀進(jìn)一步開展前瞻性大樣本臨床研究，得出高級(jí)別的臨床證據(jù)，從而更好地指導(dǎo)大劑量附子在晚期惡性腫瘤中的臨床使用。