黃重銘， 彭慧婷， 曹洋

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療中最常見的長(zhǎng)期病變反應(yīng)之一，是化療藥物對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷而引起的。CIPN 的發(fā)生率及病情程度與化療藥物的種類、劑量強(qiáng)度、累積劑量、治療進(jìn)度、給藥持續(xù)時(shí)間及評(píng)價(jià)間隔時(shí)間、遺傳因素、基礎(chǔ)疾病等密切相關(guān)[1]。這些癥狀在治療初期即可出現(xiàn)，在化療結(jié)束后可逐漸緩解消失，但也可長(zhǎng)期存在，甚至是不可逆的。多種抗腫瘤藥物可導(dǎo)致CIPN 的發(fā)生，常見的有奧沙利鉑，紫杉類（紫杉醇、多西他賽），長(zhǎng)春花生物堿（長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿），沙利度胺和硼替佐米等[2]。CIPN 的典型癥狀包括四肢末端對(duì)稱性、進(jìn)行性的麻木感、刺痛感和燒灼感，疼痛或遇冷加重，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)四肢腱反射消失或運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量和治療依從性。目前西醫(yī)治療CIPN 藥物分為神經(jīng)性疼痛管理（阿片類、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、非甾體抗炎藥）和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑兩大類，但治療效果并不理想[3]。CIPN尚缺乏有效的預(yù)防和治療方案[4]。

目前，中醫(yī)藥治療CIPN 的臨床研究日益增多，并在部分患者的治療上取得了滿意的結(jié)果。丁蓉等[5]采用補(bǔ)陽(yáng)還五湯預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，連續(xù)服用4個(gè)化療周期，結(jié)果顯示治療組的CIPN 發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（33.3%vs 62.5%）。張健等[6]發(fā)現(xiàn)使用益氣健脾通絡(luò)法治療CIPN 的效果明顯優(yōu)于甲鈷胺。中醫(yī)藥在緩解化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)疼痛與麻木，以及減少和預(yù)防CIPN 發(fā)生等方面表現(xiàn)出較大的優(yōu)勢(shì)，可在一定程度上彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，具有廣泛的發(fā)展前景[1]。然而，現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)CIPN的分型不同，治療CIPN的思路、治法與用藥各不相同。為了尋找更有效的中醫(yī)藥治療方案，亟需對(duì)治療經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）（原中醫(yī)醫(yī)案知識(shí)服務(wù)與共享系統(tǒng)），是由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所臨床應(yīng)用與健康管理研究室開發(fā)的用于匯總、挖掘、分析名醫(yī)診療和用藥規(guī)律的服務(wù)平臺(tái)，該平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)醫(yī)案檢索、采集錄入、管理、統(tǒng)計(jì)分析等功能。本研究運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）對(duì)治療用藥的共性規(guī)律進(jìn)行挖掘，為臨床治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“化療”、“神經(jīng)毒性”、“周圍神經(jīng)病變”、“神經(jīng)損傷”、“中藥”、“方劑”為檢索詞進(jìn)行檢索，再按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工篩選。各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間范圍均為從該數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2019 年10月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中藥湯劑治療化療所致外周神經(jīng)病變的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；②研究對(duì)象為經(jīng)化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者；③治療方法包括中藥內(nèi)服和中藥外洗或熏洗，有明確的可有效改善化療后周圍神經(jīng)病變的中藥處方且用藥種類不少于2種，可合并其他中西醫(yī)療法。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；②個(gè)案或驗(yàn)案報(bào)道；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑤劑型為中成藥，中藥注射液等非中藥湯劑的研究，或中藥用法為敷貼、離子導(dǎo)入等研究；⑥其他疾病所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷，如糖尿病、腦血管疾病、外傷等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中的處方錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）。錄入完成后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行再次校對(duì)，以確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 中藥名稱規(guī)范

使用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）中的“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”功能對(duì)錄入處方的治法和藥物進(jìn)行規(guī)范。其中藥物規(guī)范以《中國(guó)藥典》2015 年版上的中藥名稱為標(biāo)準(zhǔn)。其中對(duì)于不同產(chǎn)地而命名不同的同種中藥，如“北芪”、“生黃芪”統(tǒng)一為“黃芪”；“淮山”、“山藥”統(tǒng)一為“山藥”。對(duì)于炮制方法不同且功效不同的同種藥物則分別錄入，如“甘草”和“炙甘草”。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將標(biāo)準(zhǔn)化后的處方導(dǎo)入分析池，使用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）中的“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊，對(duì)錄入的處方進(jìn)行用藥規(guī)律分析。分析內(nèi)容主要包括用藥頻次分析、中藥屬性分析、治法、常用藥對(duì)和核心處方等。用藥頻次分析是統(tǒng)計(jì)中藥在納入處方中使用的次數(shù)以及占所有處方的百分比。中藥屬性分析是對(duì)中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)分析，以探究藥物之間的關(guān)聯(lián)性和相關(guān)性。其中支持度表示一種中藥和另一種中藥在同一個(gè)處方中出現(xiàn)的概率，置信度指包含一種中藥的處方中同時(shí)也包含另一種中藥的概率，提升度反映藥物之間的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明正相關(guān)性越高，提升度＜1 且越低表明負(fù)相關(guān)性越高，提升度=1表明沒有相關(guān)性。在古今醫(yī)案云平臺(tái)的“用藥”界面上，點(diǎn)擊“中藥配伍”，設(shè)定置信度≥0.7 支持度≥0.25，提升度＞1，得到中藥治療化療所致外周神經(jīng)病變的常用藥對(duì)與核心組合。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析用于尋找核心處方，參考相關(guān)研究，設(shè)置邊權(quán)重為50，獲得核心處方[7，8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入情況

初篩共檢索到424篇中藥治療化療所致外周神經(jīng)病變的文獻(xiàn)，再次篩選排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)167篇。以內(nèi)服法為主的文獻(xiàn)106篇，合計(jì)處方94首，文獻(xiàn)涉及的化療藥物包括奧沙利鉑（75 篇）、紫杉醇（14 篇）、草酸鉑（13 篇）、長(zhǎng)春新堿（7 篇）、硼替佐米或沙利度胺（1 篇）；以外洗治法為主的文獻(xiàn)61 篇，處方共計(jì)61 首，文獻(xiàn)涉及奧沙利鉑（49 篇）、紫杉醇（13 篇）、長(zhǎng)春新堿（6篇）、卡培他濱（2篇）等化療藥物所致的CIPN。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 The process of literature screening

2.2 治法分析

內(nèi)服方涉及治法106種，其中頻次最高的2種治法為益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)。外洗方共涉及63 種治法，篩選出頻次最高的2個(gè)治法為溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀。治療CIPN 處方的高頻治法見表1。分別對(duì)內(nèi)服方和外洗方的高頻治法進(jìn)行“治法-中藥”關(guān)聯(lián)分析，獲得該治法的常用中藥組合（表2）。

表1 治療CIPN處方高頻治法（前5位）Table 1 High frequency therapeutic method of CIPN prescription（top 5）

表2 治法-藥物關(guān)聯(lián)（前5位）Table 2 Relationship between therapeutic method and medicine（top 5）

2.3 用藥頻次分析

外洗方納入61首處方，涉及98種中藥。出現(xiàn)頻次前十位的中藥分別為：桂枝、紅花、川芎、黃芪、當(dāng)歸、赤芍、雞血藤、威靈仙、白芍、地龍（見圖2）。內(nèi)服方納入的文獻(xiàn)共包括94 首處方，涉及160 種中藥。出現(xiàn)頻次前十位的中藥分別為：黃芪、當(dāng)歸、桂枝、雞血藤、白芍、川芎、甘草、地龍、紅花、赤芍（見圖3）。

圖2 外洗方高頻中藥（前10位）Figure 2 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for external washing（top 10）

圖3 內(nèi)服方高頻中藥（前10位）Figure 3 High frequency traditional Chinese medicine of prescriptions for internal use（top 10）

2.4 中藥性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

在94 首治療CIPN 的內(nèi)服方用藥中，藥性以溫、平、微寒、微溫類藥物使用較多，其中以溫性藥物最多；藥味以甘、辛為主；以入肝經(jīng)的藥物最多，其次為脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)和腎經(jīng)。在61首外洗方用藥中，藥性以溫、微寒、平為主，藥味以辛、甘、苦為主，以入肝經(jīng)藥物最多，其次為心、脾、肺、腎經(jīng)。

2.5 關(guān)聯(lián)分析

按照關(guān)聯(lián)藥物同現(xiàn)頻次由大到小進(jìn)行排序，內(nèi)服方前3 位分別為雞血藤-黃芪，桂枝-黃芪，桂枝-當(dāng)歸，外洗方前3 位分別為：紅花-桂枝，川芎-桂枝，當(dāng)歸-桂枝。關(guān)聯(lián)藥物頻次分析結(jié)果前10項(xiàng)見表3。

表3 治療CIPN處方藥物關(guān)聯(lián)分析Table 3 Drug association analysis of CIPN prescription

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

分別對(duì)內(nèi)服方和外洗方進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得出兩首核心處方（圖4）。內(nèi)服方核心處方為：黃芪、桂枝、當(dāng)歸、地龍、白芍、川芎、雞血藤。外洗方核心處方：黃芪、桂枝、當(dāng)歸、赤芍、川芎、雞血藤、紅花。

圖4 治療CIPN處方藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)Figure 4 Drug complex network of CIPN prescription

3 討論

中醫(yī)典籍中并沒有關(guān)于CIPN 相對(duì)應(yīng)的病名記載。CIPN 常見臨床表現(xiàn)包括四肢末端麻木感、刺痛感和燒灼感等，當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)的“痹證”范疇。痹證是以肢體關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、麻木、重著以及活動(dòng)不利為主要癥狀的疾病。《素問(wèn)·痹論》指出：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹，其風(fēng)氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為濕痹”。說(shuō)明導(dǎo)致痹證的產(chǎn)生與外邪密切相關(guān)，風(fēng)寒濕是導(dǎo)致痹證的三種重要病理因素。明·汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》曰：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血虛無(wú)以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)隧澀而作麻木者”，認(rèn)為痹證是因?yàn)闅庋澨?，筋脈肌肉失養(yǎng)、經(jīng)隧不暢所致。清·王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血虛無(wú)力，必停留而瘀。血脈瘀阻，不能達(dá)于四末，筋脈失于濡養(yǎng)則肢體麻木不仁，絡(luò)脈瘀阻，陽(yáng)氣不能鼓動(dòng)，則刺痛難忍遇寒加重”。其觀點(diǎn)與汪機(jī)相似，并強(qiáng)調(diào)氣虛血瘀，陽(yáng)氣不能通達(dá)四末，突出氣虛之病機(jī)。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》對(duì)痹證的病機(jī)和治法進(jìn)行進(jìn)一步的闡述。他提出：“從來(lái)治腿疼臂疼者，多責(zé)之風(fēng)寒濕痹，或血瘀、氣滯、痰涎凝滯。不知人身之氣化壯旺流行，而周身痹者、瘀者、滯者，不治自愈，即偶有不愈，治之亦易為功也。治療時(shí)歷久調(diào)治不愈者，補(bǔ)其元?dú)庖粤魍ㄖ?，?shù)載沉，亦可隨手奏效也”。張錫純認(rèn)為痹證屬本虛標(biāo)實(shí)之證，治療上應(yīng)注重扶助正氣以祛邪[9]。

本研究共納入文獻(xiàn)167 篇，其中內(nèi)服方涉及94 首處方，外洗方涉及61 首處方。結(jié)合中醫(yī)古籍對(duì)痹證的認(rèn)識(shí)以及CIPN 的臨床表現(xiàn)，目前文獻(xiàn)多認(rèn)為本病責(zé)之于“氣虛”與“血瘀”[1]。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘?qū)Ω哳l藥物分析、關(guān)聯(lián)分析、及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)治療CIPN 的主要用藥涉及黃芪桂枝五物湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、當(dāng)歸四逆湯等多首方劑的用藥和藥對(duì)，體現(xiàn)出益氣溫經(jīng)，活血通絡(luò)的治療思路。治法分析表明，內(nèi)服方以益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)為主要治法，外洗方以溫經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀為主要治法，符合目前大多數(shù)醫(yī)家對(duì)本病“氣虛”、“血瘀”機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

根據(jù)中藥屬性的分析結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)服方和外洗方用藥的中藥屬性非常相似。藥物四氣均以溫、平為主；五味以甘、辛為主；歸經(jīng)均以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主?；熕幬飺p傷機(jī)體臟腑功能，尤其以脾腎損傷為主[10]。甘溫藥物能溫補(bǔ)臟腑肌肉，補(bǔ)益氣血?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》認(rèn)為：“形不足者，溫之以氣”，說(shuō)明對(duì)于形體虛弱、氣血虧虛的病人應(yīng)該注重使用益氣溫陽(yáng)的治療方法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘溫藥物的主要成分包括糖類、氨基酸、蛋白質(zhì)、苷類等機(jī)體代謝所需的營(yíng)養(yǎng)成分，能夠起增強(qiáng)體質(zhì)，提高免疫力等作用[11]?！峨y經(jīng)·二十二難》指出：“血得溫則行，得寒則凝”，運(yùn)用辛溫的藥物以宣暢氣機(jī)、振奮陽(yáng)氣、溫化瘀血、推動(dòng)血行。另外，藥物歸經(jīng)分析提示要注重從從肝脾論治。肝失疏泄，肝血虧虛，血行瘀滯，治以疏肝行氣，養(yǎng)血柔肝，活血化瘀，溫經(jīng)通絡(luò)；土虛木郁，脾失運(yùn)化，治以健脾益氣。

本研究對(duì)納入處方進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，得出兩首核心處方。兩首核心處方組成相似，在組方上均體現(xiàn)了益氣溫經(jīng)，補(bǔ)血活血的治法。地龍是內(nèi)服核心處方中唯一的蟲類藥。蟲類藥善于走竄，具有搜風(fēng)剔邪、化瘀通絡(luò)、消腫散結(jié)、宣痹止痛的特點(diǎn)[12]，可在辨證基礎(chǔ)上配伍使用以提高療效。綜上所述，本研究應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.0）對(duì)納入文獻(xiàn)治療CIPN 的用藥規(guī)律進(jìn)行研究，分析結(jié)果對(duì)臨床治療CIPN 有一定的參考價(jià)值，但其療效仍有待通過(guò)進(jìn)一步臨床研究的檢驗(yàn)。