李 燦，張方方，周毅博，王 波，祝 航，吳廣文

新型反應器與綠色化學工藝湖北省重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430205

依非韋倫（Efavirenz），化學名稱為：（S）-（-）-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-1，4-二氫-4-三氟甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮［1-2］，是由默沙東公司研發(fā)的一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑，于1998年經(jīng)美國FDA 批準上市。臨床上，依非韋倫是抗HIV 感染“雞尾酒療法”的重要組成部分，該組合包括依非韋倫、齊多夫定和拉米夫定，該法療效佳、半衰期長、耐受性好，能迅速控制病毒［3-5］。由于其具有巨大的市場前景，所以優(yōu)化依非韋倫的合成工藝具有重要意義。

（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇是合成依非韋倫的關鍵中間體，目前其合成方法已有多篇文獻報道［6-8］。1995年，默克公司［9-10］首次報道了依非韋倫中間體的不對稱合成方法，加成反應幾分鐘之內(nèi)得到ee 值達98%的手性叔醇。但該法中所用正丁基鋰為危險試劑使用條件苛刻，且該反應需在低溫（-50 ℃）進行，能耗較高，所用配體價格昂貴，反應中需頻繁進行氨基保護和脫保護，操作繁瑣，步驟較多，不利于工業(yè)生產(chǎn)。1999年，Tan 和其同事［11］開發(fā)了一種鋅介導的，4-氯-2-（三氟乙?；┍桨放c環(huán)丙乙炔格氏試劑不對稱合成手性中間體的方法，該法通過格氏試劑和非手性試劑的添加降低了反應物的用量，提高了收率和光學純度。胡爭朋等［12-13］采用了自催化的方法，反應體系中加入少量的純品手性中間體，大大減少了手性配體的用量，但該法收率和光學活性較低，收率為85.6%，ee 值85.6%，總收率為69.5%，難以達到工業(yè)化生成要求［14］。因此，尋找一條操作簡單，成本低廉且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線顯得尤為重要，本文報道了一條依非韋倫手性中間體新的合成路線（見圖1）。

該合成路線用（Boc）2O 對對氯苯胺（1）的氨基進行保護，所得中間體N-叔丁氧基羰基-4-氯苯胺，低溫下與三氟乙酸乙酯在三氯化鋁的催化下發(fā)生傅-克酰基化反應，產(chǎn)物在氯化氫/乙酸乙酯體系中脫保護，經(jīng)飽和碳酸氫鈉堿化得4-氯-2-（三氟乙?；┍桨?，在較溫和的條件下與環(huán)丙乙炔氯化鎂發(fā)生不對稱加成反應得到（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇，核磁共振氫譜及核磁共振碳譜對化合物進行了分析和表征，高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）檢測對映體過量（ee 值）達98.2%，總收率達79.8%。此路線操作簡便，成本低廉，易于工業(yè)化放大生產(chǎn)。

圖1 （S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的合成Fig.1 Synthetic route of（S）-1-（2-amino-5-chlorophenyl）-1-trifluoromethyl-3-cyclopropyl-2-propyne-1-ol

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑：對氯苯胺，手性配體（1R，2S）-1-苯基-2-（吡咯烷基）-1-丙醇（分析純，浙江沙星醫(yī)藥化工有限公司）；四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF），2-甲基四氫呋喃（2-methyltetrahydrofuran，2-MeTHF）；二碳酸二叔丁酯［di-tert-butyl dicarbonate，（Boc）2O］；二氯甲烷（methylene chloride，DCM）；氯化鋁（aluminum chloride，Al3Cl）；乙酸乙酯（ethyl acetate，EA）；三乙胺（triethylamine，Et3N）；碳酸氫鈉（sodium bicarbonate，NaHCO3）；甲苯（toluene）；氫化鈉（sodium hydride，NaH）；氯化鋅（zinc chloride，ZnCl2）；三氟乙酸乙酯（ethyl trifluoroacetate，TFAET）等（分析純，國藥集團有限公司）。

儀器：Agilent-400MHz 型核磁共振波譜儀（CDCl3和DMSO-d6為溶劑，TMS 為內(nèi)標）；DIONEX Ultimate 3000 型高效液相色譜儀；RY-1 熔點儀（天津市天分分析儀器廠）。

1.2 HPLC 檢測條件

1.2.1 純度的檢測方法 HPLC 歸一化法：色譜柱，Inertsil ODS-3（250 mm×4.6 mm×5 μm）；流動相，V（乙腈）∶V（水）=65∶35；檢測波長252 nm；柱溫30 ℃；流速1 mL/min。

1.2.2 ee 值的檢測方法 HPLC 歸一化法：色譜柱，大賽璐AD-H 柱（4.6 mm×250 mm×5 μm）；流動相，V（正己烷）∶V（異丙醇）∶V（三乙胺）=850∶150∶1；檢測波長250 nm；柱溫30 ℃；流速1 mL/min［2］。

1.3 實驗方法

1.3.1 N-叔丁氧基羰基-4-氯苯胺（2）的合成 將對氯苯胺（29.32 g，0.23 mol）以及Et3N（26.3 g，0.26 mol）加入到THF（150 mL）和水（150 mL）的混合物中，攪拌直至化合物全部溶解，在40 min 內(nèi)向所得的漿液中滴加（Boc）2O（54 mL，0.26 mol）；滴畢，在30 ℃下攪拌反應6 h 后停止。反應混合物用乙酸乙酯溶解，分別用水和飽和食鹽水溶液洗滌，于55 ℃減壓濃縮至干，刮出，干燥1 h，得白色固體50.64 g，收率為96.7%，m.p.103～105 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.85（d，J=8.8 Hz，2H），7.34（d，J=8.4 Hz，2H），6.65（s，1H），1.53（s，9H）；13C NMR （100 MHz，CDCl3）d：176.62，136.66，129.15，128.84，121.39，89.62，27.63。

1.3.2 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨符}酸鹽（3）的合成 將二氯甲烷（350 mL）降溫至-20 ℃，加入無水三氯化鋁（58.76 g，0.44 mol），攪拌均勻，在1 h 內(nèi)向混合液中滴加三氟乙酸乙酯（35.52 g，0.25 mol），保持溫度-23～-20 ℃，反應2 h 后。降溫至-25 ℃，30 min 內(nèi)分3 批加入N-叔丁氧基羰基-4-氯苯胺（47.82 g，0.21 mol）。升溫至25 ℃，保溫攪拌3 h。將反應液緩慢加至冰水（350 mL）中，控制溫度＜15 ℃，滴加完畢后，于室溫下攪拌反應1 h。將上述反應液用乙酸乙酯溶解，用蒸餾水洗滌，0 ℃下向有機相中通入氯化氫（0.42 mol）氣體，通入完畢后，自然升溫至30 ℃攪拌4 h，將反應液降溫至0～5 ℃并保溫2 h，有白色固體析出，過濾收集產(chǎn)物，濾餅用乙酸乙酯淋洗，于50 ℃真空干燥10 h 得白色固體47.12 g，收率為86.3%，m.p. 159～162 ℃。

1H NMR（400 MHz，DMSO-d6） δ：7.47（d，J=7.1 Hz，2H），7.21（s，1H），6.99（d，J=9.8 Hz，3H）。

1.3.3 4-氯-2-（三氟乙?；┍桨罚?）的合成 向上一步得到的化合物3（45.00 g，0.173 mol）和乙酸乙酯（350 mL）中加入飽和NaHCO3溶液（230 mL，0.9 mol/L），混合物調(diào)至pH=7～8，25 ℃下攪拌反應1 h 后。分液，有機相用蒸餾水洗滌，減壓濃縮至干，刮出，在45 ℃下真空干燥4 h，得淡黃色粉末36.48 g，收率為99.3%，m.p. 97～98 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.70（s，1H），7.32（dd，J=9.0，2.2 Hz，1H），6.69（d，J=9.0 Hz，1H），6.46（s，2H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：176.62，136.66，129.15，128.88，121.39，39.62，27.63。

1.3.1 （S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇（5）的合成 將鎂屑（3.30 g，0.14 mol）加至2-MeTHF（25 mL）中，在氮氣保護下攪拌反應，并滴加溴乙烷（1 mL），體系溫度升至41 ℃時，有少量氣體產(chǎn)生，溶液由無色變?yōu)榛疑?；設置水浴溫度30 ℃，并開始滴加1-氯丁烷（12.79 g，0.13 mol）與2-MeTHF（40 mL）的混合液，滴加完畢后，升溫至50 ℃，攪拌反應3 h。降溫至10～15 ℃，緩慢滴加環(huán)丙乙炔（8.89 g，0.13 mol），滴畢，10～20 ℃保溫，持續(xù)攪拌2 h，制得環(huán)丙乙炔氯化鎂，放置備用。

在氮氣保護下，將氫化鈉（60%，13.00 g，0.325 mol）加至2-MeTHF（40 mL）中攪拌反應，降溫至10～15 ℃，緩慢滴加新戊醇（9.12 g，0.103 mol）、手性配體（1R，2S）-1-苯基-2-（吡咯烷基）-1-丙醇（25.80 g，0.126 mol）和甲苯（120 mL）的混合液，滴畢，控制溫度＜25 ℃，攪拌反應2 h。保溫結束，降溫至-15 ℃，分2 批加入無水氯化鋅（17.66 g，0.13 mol），加完后升溫至25～30 ℃，保溫攪拌3 h。降溫至10～15 ℃，滴加上述制備的環(huán)丙乙炔氯化鎂，滴畢，在此溫度保溫攪拌3 h。降溫至-20 ℃，一次性加入化合物4（24.22 g，0.108 mol），在-10 ℃下保溫反應15 h。將反應液加至檸檬酸（1 mol/L，200 mL）中淬滅反應。分液，水層轉移至回收瓶以回收有機配體，將有機層用200 mL 水洗滌，并將有機相濃縮至80 mL，加入甲苯（70 mL）再次濃縮至80 mL 以除去所有2-MeTHF。緩慢加入正庚烷（150 mL）。將混合物冷卻至0 ℃，過濾收集固體，用正庚烷（30 mL）洗滌，干燥，得到白色固體30.13 g，收率為96.4%，純度為98.6%，ee 值為98.2%，m.p.139～141 ℃。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.49（d，J=2.0 Hz，1H），7.09（dd，J=8.6，2.4 Hz，1H），6.58（d，J=8.6 Hz，1H），4.55（s，3H），1.42～1.33（m，1H），0.96-0.73（m，4H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：143.97，130.98，130.67，126.09，124.40，123.24，121.28，94.22，75.26，71.19，9.16，9.11，0.00。

2 結果與討論

2.1 （S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇的合成

2.1.1 溶劑和底物濃度的篩選 該反應中格氏試劑的制備及手性中間體的不對稱合成都需要在無水無氧條件下進行，對溶劑的除水要求較高。THF 易吸水，回收成本較高；2-MeTHF 為綠色工業(yè)溶劑，難與水互溶，易回收套用［7］。底物4-氯-2-（三氟乙?；┍桨返臐舛葘κ章屎蚭e 值影響較大。本研究對溶劑和底物的濃度進行了篩選，結果如表1 所示。

從反應結果可以看出，底物濃度相同時，兩種溶劑體系的反應收率和ee 值相差不大，但2-MeTHF 比THF 更易回收套用，更符合綠色化學理念。底物的濃度對反應完成時間的影響較大。濃度過低，反應較慢，反應時間延長，產(chǎn)率和ee 值降低；濃度過高，又會發(fā)生反應物的聚集，降低反應收率和ee 值。綜合考慮，以2-MeTHF/toluene 作為溶劑體系，底物濃度為0.45 mol/L。

表1 溶劑和底物濃度的篩選Tab.1 Screening of substrate concentrations and solvents

2.1.2 反應物配比對手性中間體合成的影響 本研究采用不對稱合成的方法，以（1R，2S）-1-苯基-2-（吡咯烷基）-1-丙醇為手性配體，手性配體與新戊醇、氯化鋅、環(huán)丙乙炔氯化鎂形成金屬配合物，從而誘導目標產(chǎn)物的生成。手性配體和氯化鋅的多少對反應的收率和立體選擇性有直接的影響［15-16］。本研究對反應物的摩爾配比進行考察，結果如表2 所示。

表2 反應物的摩爾配比對手性中間體合成的影響Tab.2 Effect of mole ratio of reactants on synthesis of chiral intermediate

從表2 可以看出，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺（4）、手性配體與ZnCl2的摩爾配比為1.0∶1.2∶1.3 時，收率最高為96.4%，ee 值為98.2%，與文獻［9］報道相近。用ZnCl2代替文獻中危險且昂貴的Et2Zn，優(yōu)化反應條件，降低了手性配體的用量，節(jié)約了成本，更加有利于工業(yè)化生成。由第2 組、第3 組和第5組實驗結果可知，ZnCl2用量相同的情況下，手性配體與化合物4 的配比為1.2∶1.0 時收率和ee 值最佳，降低配比反應不完全，收率降低，配比超過1.2∶1.0 時收率和ee 值無明顯變化。配體用量相同的情況下，由第3 組和第4 組實驗結果可知，ZnCl2與化合物4 的配比為1.3∶1.0 時最佳，超過該配比，收率和ee 值無明顯變化。綜上，化合物4、手性配體與ZnCl2的摩爾配比為1.0∶1.2∶1.3 時，收率和ee 值最佳。

3 結 論

本文以對氯苯胺為起始原料，經(jīng)氨基保護、?；?、脫保護、堿化、加成，不對稱合成了（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇。優(yōu)化了不對稱合成手性中間體的反應條件，得出最佳工藝條件為：不對稱加成反應中，溶劑體系選用2-MeTHF/toluene，底物濃度0.45 mol/L，物料配比為n（4-氯-2-三氟乙酰基苯胺）∶n（手性配體）∶n（ZnCl2）=1.0∶1.2∶1.3，收率最高為96.4%，ee 值為98.2%。該反應用廉價易得的ZnCl2代替危險且昂貴的Et2Zn，使用綠色工業(yè)溶劑2-MeTHF 代替THF，降低了手性配體的用量，純化簡單，溶劑回收率高，節(jié)約成本。該合成路線具有操作簡單、反應條件溫和、立體選擇性較高的優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。