陳鋒，蘇華

（東北大學(xué)理學(xué)院，遼寧沈陽 110819）

由于鼠對第一代抗凝血殺鼠劑已產(chǎn)生抗藥性，且需要多次投餌，費工費時，已逐漸被二代抗凝血殺鼠劑取代[1-2]。但試驗表明，雖然與一代相比滅鼠效果更好，但大鼠普遍死亡時間較長[3-6]。近年來，人們對滅鼠劑的改性研究越來越關(guān)注，但大多數(shù)效仿國外產(chǎn)品，在成本上沒有優(yōu)勢，且合成過程復(fù)雜。如圖1所示，本文利用氟乙酰氯優(yōu)良的殺鼠功效，將其作為毒性基團引入具有抗凝血性的2-二苯基乙酰基-1,3-茚二酮（敵鼠）分子結(jié)構(gòu)中，得到第二代抗凝血殺鼠劑M1；并引入氟乙基得到殺鼠劑M2。對比兩種新合成殺鼠劑的適口性、毒性和成本，以推動新型滅鼠劑的研究開展和應(yīng)用。

圖1 M1和M2結(jié)構(gòu)式

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；B200S-WEI電子天平，上海?？惦娮觾x器廠；DZ-2BC真空干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司；電動攪拌器，金壇市科析儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；DHT型攪拌調(diào)溫電熱套，山東鄄城光明儀器有限公司；Spectrum One紅外光譜儀（FT-IR），美國PE公司，固體樣品采用KBr壓片；ARX300核磁共振儀，瑞士BRUKER公司，以TMS（四甲基硅烷）為內(nèi)標(biāo)，CDCl3和DMSO為溶劑。試驗中所用試劑均為商業(yè)購買并直接使用。

乙酸乙酯，分析純，沈陽佳意佳試劑有限公司；丙酮，分析純，湖北興銀河化工有限公司；無水乙醇，分析純，沈陽力誠試劑廠；氟乙酰氯，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；1,2-氟溴乙烷，國藥集團化學(xué)試劑有限公司

1.2 化合物合成

1.2.1 敵鼠鈉鹽的制備

將10 g購買的粗品敵鼠鈉鹽，放入35 mL丙酮中，25 ℃下攪拌溶解，過濾去除含有的雜質(zhì)、無機鹽類以及其他不溶物。濾后溶液進行蒸餾除去溶劑，得到純度提高后的粗品敵鼠鈉鹽。再向所得的粗品敵鼠鈉鹽中加入50 mL蒸餾水，攪拌將其加熱至60 ℃，使敵鼠鈉鹽溶解，再加入75 mL乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢?0 min，趁熱過濾及分液，將有機液在10 ℃下靜置，觀察有大量金黃色針狀晶體析出，過濾得到產(chǎn)品，即為純度在98%以上的高純敵鼠鈉鹽[7]。

1.2.2 含氟乙?；鶖呈罂鼓獨⑹髣㎝1的合成

將7.0 g敵鼠鈉鹽和80 mL四氫呋喃加入到三口燒瓶中并攪拌。將3.0 g氟乙酰氯逐滴加入到混合物中，并在67 ℃下攪拌4 h。減壓蒸餾除去過量的四氫呋喃，再向反應(yīng)中加入水，分離出乳液固體沉淀，用60%乙醇水溶液洗滌，得到M1。

1.2.3 含氟乙基敵鼠抗凝血殺鼠劑M2的合成

向三口燒瓶中加入3.7 g敵鼠鈉鹽和40 mL四氫呋喃，攪拌溶解后向溶液中加入鈉，回流5 h后過濾。向溶液中加入20 mL二惡烷和7 mL 1,2-氟溴乙烷，回流10 h。再加入7 mL 1,2-氟溴乙烷并回流8 h。將混合物在40 ℃、-0.09 MPa條件下蒸餾。用5% NaOH水溶液洗滌，干燥得到M2[8]。M1和M2的合成路線如圖2所示。

1.3 生物活性測試

實驗動物褐家鼠為沈陽市捕獲的實驗室飼養(yǎng)種群，日齡 150～300 d，體重 150～200 g，雄雌各半（雌性不得懷孕），將不同性別和體重的褐家鼠均勻分成5組，每組10只。

圖2 M1、M2化學(xué)合成路線圖

1.3.1 攝食系數(shù)的測定

同時供給褐家鼠含毒和無毒的小麥毒餌，定時交換兩種食物的位置，讓其自由選擇攝食，當(dāng)出現(xiàn)中毒現(xiàn)象時停止實驗。毒餌消耗量與空白餌耗量的比值即為攝食系數(shù)[9]。在使實驗老鼠死亡的毒餌試驗濃度下，攝食系數(shù)大于0.30則為A級，數(shù)值越大適口性越好。

1.3.2 殺鼠劑LD50測定

LD50為半致死量，指能殺死一半試驗總體的有毒物質(zhì)的計量。由腹腔灌入1 mL劑量的藥液，灌入時間為1～2 s，以死亡數(shù)為主要指標(biāo)。采用寇氏法[10-11]測定含氟殺鼠劑M1與M2對褐家鼠的LD50。

2 結(jié)果與分析

2.1 M1和M2的攝食系數(shù)

M1、M2的攝食系數(shù)如表1和表2所示：M1和M2對褐家鼠的滅殺率均為100%，M1的平均攝食系數(shù)為0.73，M2的平均攝食系數(shù)為0.77，兩者都大于0.3，表明M1和M2的適口性良好。

2.2 M1和M2的半數(shù)致死量LD50

M1和M2的LD50實驗結(jié)果見表3和表4。由表中數(shù)據(jù)得出，M1的半數(shù)致死量為1.99 mg/kg，低于M2的2.59 mg/kg,說明M1的藥效強于M2，這是由于M1的空間位阻小于M2，含氟基團的活性增強[12]，毒性增強。

2.3 M1、M2的藥效比較

M1和M2的生物活性測試結(jié)果如圖3所示。圖3表明合成的M1和M2對褐鼠死亡時間均集中在2～3 d，說明兩種藥物對褐家鼠的毒性均較強。

3 結(jié)論

M1和M2的LD50分別為1.99 mg/kg和2.59 mg/kg，平均攝食系數(shù)分別為0.73和0.77，具有良好的適口性，并表現(xiàn)出較好的急性藥特點，取得了預(yù)想的效果。因為氟乙?；目臻g位阻小于氟乙基，M1的LD50值較小，毒性較強。

表1 M1攝食系數(shù)的測定結(jié)果

表2 M2攝食系數(shù)的測定結(jié)果

表3 M1的LD50測定

表4 M2的LD50測定

圖3 不同劑量的M1、M2作用于褐家鼠的死亡時間和死亡數(shù)量分布