張建林 許晨霞 李燕芳 趙婧 梁少霞 楊海鑫 王德剛

(1. 江蘇南通大學附屬醫(yī)院 婦產科，江蘇 南通 226001；2. 南方醫(yī)科大學附屬中山博愛醫(yī)院 產前診斷中心， 廣東 中山 528400； 3. 廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 產科， 廣東廣州 510260)

17號染色體在人類染色體中基因密度位居第一，全長81.2Mb，包含1209個編碼基因，其中OMIM基因1001個，與疾病相關的OMIM基因309個。目前已知與17號染色體相關的疾病主要有Miller-Dieker lissencephaly 綜合征(OMIM#247200)、Smith-Magenis 綜合征(OMIM#182290)、Li-Fraumeni 綜合征(OMIM#151623)、Koolen-De Vries 綜合征(OMIM#610443)、Robinow 綜合征(OMIM#618529)、17q23.1-q23.2 微缺失綜合征(OMIM#613355)、17q23.1-q23.2微重復綜合征(OMIM#613618)、17q12微缺失綜合征(OMIM#614527)、17q12微重復綜合征(OMIM#614526)等。本綜述旨在對17號染色體三體、嵌合體及單親二體(uniparental disomy of chromosome，UPD)的發(fā)生率、產生機制、臨床特征、治療與預后、實驗室檢查、鑒別診斷及再發(fā)風險評估進行匯總，以期為涉及17號染色體的產前遺傳學診斷及遺傳咨詢提供幫助。

1 產生機制及發(fā)生頻率

17號染色體發(fā)生的情況極少，或者是更早期的三體胚胎丟失，文獻估計其在流產組織中發(fā)生率為0.1%，臨床妊娠中發(fā)生率為0.02%[1]。

嵌合型17號染色體三體共報道35例(見表1)，由于其臨床特征不為人所熟識，且存在組織特異性嵌合(三體細胞可見于成纖維組織、頰黏膜、臍帶、胎盤和尿沉渣，但臍血及外周血均正常)，據(jù)推測可能存在報道低于實際發(fā)生的情況[2,3]。既往文獻中明確4例存在有絲分裂錯誤，3例由減數(shù)分裂染色體不分離造成；因母親和父親染色體不分離的病例分別為4例和1例[2-5,7,8]。

表1 35例嵌合型17號染色體三體細胞分子遺傳學結果及隨訪

17號染色體單親二體極為罕見，Labrijn等[9]報道1例母源性減數(shù)分裂Ⅰ期錯誤導致的17號染色體混合型單親二體(mixUPD)，17q12-17p13.1和17q25為單親同二體(isodisomy，iUPD)，該條染色體上其他片段為單親異二體(heterodisomy，hUPD)，同時患者17q25區(qū)域存在GAA基因錯義突變c.871 C>T, p. (Leu291Phe)，主要表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳性疾病龐貝??；片段性單親同二體(segiUPD)3例，考慮合子后錯誤事件即受精卵有絲分裂錯誤導致，其中2例母源，1例父源。

本文對3家單位16 226例產前及流產組織標本中17號染色體三體、嵌合三體及單親二體發(fā)生情況進行匯總，發(fā)現(xiàn)流產組織中17號染色體三體異常率為0.44%(詳見表2)。

表2 16 226例產前及流產組織標本中17號染色體三體、嵌合三體及單親二體的檢出率(例)*

2 臨床特征

17號染色體三體可能因其致死性強，僅偶見于流產組織，活產兒中未見報道。嵌合型17號染色體三體胎兒主要表現(xiàn)為宮內生長受限、長骨(肱骨和腓骨)短、頸部透明層增厚、水囊狀淋巴管瘤、室間隔缺損、單心室、單一動脈干、肺動脈狹窄、單臍動脈、第四骶椎闕如、胸腔積液、腦室增大、小腦囊腫、小腦下蚓發(fā)育不全、枕骨缺損，腦組織突出于顱骨外、腎臟闕如和多囊腎、眼距寬、小頜畸形、足內翻等[3,5,10-12]。Bullerdiek等[13]首次報道嵌合型17號染色體三體，但缺乏嚴重畸形的臨床資料和對嵌合比例的詳細描述。既往研究認為嵌合比例的不同和組織分布差異導致了個體間臨床表型的高度異質性，可表現(xiàn)為完全正常、多發(fā)微小畸形、生長發(fā)育遲緩以及多系統(tǒng)嚴重畸形。本文匯總了9例嵌合型17號染色體三體活產兒的臨床表型，詳見表3。幾乎所有伴發(fā)異常體征的嵌合型17號染色體三體患兒都存在顱面部異常，主要包括小頭畸形、眼窩深陷、眼距寬、瞼裂水平或下斜、內眥贅皮、鼻梁低平、朝天鼻、鼻尖翹起、球狀鼻、鼻小柱發(fā)育不全、人中平或短、顎弓高、招風耳或低位耳、無耳垂、小頜畸形、前額凸起、囟門大；同時還存在的異常體征有手腳短小、多指、通貫手、指甲發(fā)育不良、趾(指)側彎、足內翻、爪形趾、趾間隔明顯、右腳輕度外翻伴軸后性多指癥等。半數(shù)以上患者生長發(fā)育遲緩、四肢或面部發(fā)育不對稱、語言發(fā)育遲緩、心臟畸形、聽力喪失、腎臟異常及小腦蚓部發(fā)育不良也常見報道；智力落后、多動癥、脊柱側彎、對疼痛耐受、腹股溝疝、髖關節(jié)及腸道發(fā)育異常不止一次被報道；精神發(fā)育遲緩、色素沉著、自殘、REM睡眠短、精囊、輸尿管膀胱、甲狀腺和唾液腺及主動脈瓣和肺發(fā)育異常、肌張力減退、白內障偶見報道。另外1例引產病例存在肝內動靜脈復合畸形、右心擴大、胼胝體部分發(fā)育不良等[14]。

表3 9例嵌合型17號染色體三體患兒臨床表型

17號染色體母源性混合型單親二體病例17q25區(qū)域存在GAA基因的錯義突變，文獻報道其16個月時因肥厚型心肌病、全身肌無力和酸性α-葡萄糖苷酶不足被診斷為龐貝病(未報道其他異常體征)，17個月時接受rhGAA替代治療。17號染色體片段性單親二體同時伴GAA基因突變的龐貝病患者表現(xiàn)為呼吸窘迫、心肌病、肝脾腫大、永存左上腔靜脈、左心室肥厚、α-葡萄糖苷酶活性下降等[9]。

3 嵌合比例與表型異常嚴重程度的關系

17號染色體三體嵌合在不同病例及組織之間差別較大，嵌合比例約4%～100%。臨床表現(xiàn)多樣，絨毛組織短期或長期培養(yǎng)陽性病例出生后表型均正常，文獻考慮限制性胎盤嵌合所致，嵌合比例和臨床體征的數(shù)量及嚴重程度沒有必然聯(lián)系[4,5,15]。皮膚組織中存在17號染色體三體嵌合的病例都伴發(fā)各種異常體征，肢體兩側嵌合比例懸殊的病例身體不對稱現(xiàn)象明顯，但和嚴重程度不呈正相關[3,4]。孕期異常表型與產后表型比較，有相當大的一致性，其中超聲未見異常的嵌合型17號染色體三體出生后隨訪結局良好，而伴超聲異常的病例大都預后不良[16]。

4 治療與預后

4.1 17號染色體三體嵌合 如果絨毛膜采樣發(fā)現(xiàn)17號染色體三體嵌合，應行羊膜腔穿刺驗證。如果羊膜腔穿刺發(fā)現(xiàn)嵌合，則沒有必要重復檢查，但要同時密切關注產前超聲，超聲正常者絕大多數(shù)預后良好，超聲異常往往預后不良。臍血對判斷預后價值不大。

若孕婦堅持繼續(xù)妊娠至足月產，記錄好胎兒發(fā)育情況，譬如身長、體重、頭圍、Apgar評分，注意觀察全身有無畸形和臨床癥狀，同時檢查留取的胎盤組織以排除限制性胎盤嵌合。若患兒出現(xiàn)多種并發(fā)癥應請兒科醫(yī)生協(xié)助給予對癥處理，包括外科手術和發(fā)育遲緩的支持治療等，比如對存在先天性心臟缺陷的嬰兒，根據(jù)實際情況評估是否可以通過手術或其他方法來減輕癥狀或糾正畸形；對存在呼吸道感染的嬰兒應及早進行抗感染治療。交代家屬定期隨訪予以發(fā)育評估、記錄詳細的體格檢查等信息。長期跟蹤隨訪若發(fā)現(xiàn)存在智力落后、發(fā)育遲緩癥狀，建議取皮膚、頰黏膜或尿沉渣等進行分析研究。目前已經證實皮膚組織17號染色體三體嵌合者都存在異常體征。

若終止妊娠，應對引產胎兒、臍帶、胎盤多位置及左右肢體皮膚進行細胞及分子遺傳學檢查，并為其家族成員做再發(fā)風險評估。如果胎兒表型異常同時組織中存在三體細胞，可證明染色體異常效應。注意留取臨床照片，為遺傳學診斷與表型的相關研究提供依據(jù)。

由于羊膜穿刺得到的細胞來自多種胚層，異常的細胞系無法追溯到其起源的特定組織。異常細胞系若起源較早，不僅代表胚胎本身，還代表了胚胎外組織。若是胚胎起源，可反映胎兒的核型；若是胚胎外起源，對胎兒發(fā)育影響相對較輕。Hsu等[16]認為，在羊膜穿刺術中的嵌合型三體不應該掉以輕心；Femke等[8]認為羊水17號染色體三體嵌合比例高可能會有嚴重表型，但最終還是依賴于皮膚成纖維組織的核型進行判斷，嵌合程度也會因組織取材不同而異。 Utermann等[5]認為，在羊膜穿刺術中嵌合型17號染色體三體臨床意義不明確，需要長期觀察積累更多臨床資料。由于產前細胞嵌合比例與表型不呈正相關，無法針對結果給予準確的預后判斷。鑒于大多數(shù)病例是在出生時進行評估的，微小異常不易察覺，出生后發(fā)育遲緩可能不會被診斷出。因此對所有產前診斷為嵌合型17號染色體三體的新生兒來說，需要進行長期發(fā)育評估。

4.2 17號染色體單親二體 單親二體主要由于基因組印跡效應而表現(xiàn)出病理性變化，同時常染色體隱性遺傳基因的純合突變也是其致病的重要機理。文獻報道17號染色體單親二體伴17q25區(qū)域的GAA基因突變可致龐貝病。龐貝病采用重組人GAA(rhGAA)替代治療可取得一定的效果，早期診斷和早期治療是取得最佳療效的關鍵。對于龐貝病嬰幼兒型注射用阿糖苷酶α(屬于rhGAA 類藥物)可延緩病程進展，較好地維持患兒最大肺活量，有效改善其生活質量，降低死亡風險，提高整體生存期；還可改善患兒心肌肥厚程度、心臟功能以及患兒的生長和運動發(fā)育。替代治療對嬰幼兒型龐貝病療效取決于治療的早晚、交叉反應免疫物質(cross-reactive immunologic material，CRIM)狀態(tài)。CRIM 陽性的患兒治療后機體產生的IgG抗體滴度較低，可獲得較好的療效；CRIM 陰性患兒由于機體內完全缺乏GAA，治療后可產生高滴度的IgG抗體，療效較差，可予利妥昔單抗、甲氨蝶呤和丙種球蛋白來進行免疫耐受誘導，從而改善替代治療效果[17]。

5 實驗室檢查

從標本來源講，產前診斷可以選擇羊水、絨毛組織；皮膚成纖維組織的遺傳學分析可以作為產后診斷的金標準；考慮臍血和外周血中異常淋巴細胞生長缺陷，分析不大可能產生有價值的信息，因此不推薦其用作產前和產后的進一步檢查；此外，胎盤多點取樣、尿沉渣和頰黏膜也可作為產后診斷嵌合三體的輔助驗證[8,10,18]。

從技術層面講，染色體核型分析目前仍是診斷三體及嵌合體的首選，盡管如此，由于培養(yǎng)可能會造成正常細胞的優(yōu)勢生長，對發(fā)現(xiàn)真性低比例嵌合體不利，此外，核型也無法分析異常染色體的起源。以熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)、短串聯(lián)重復序列(short tandem repeat， STR)、定量熒光聚合酶鏈反應(quantitative fluorescence polymerase chain reaction，QF-PCR)為代表的分子診斷技術由于不需要細胞培養(yǎng)，對細胞的分裂周期沒有要求，對低比例嵌合敏感性高，結果更加客觀真實[5,19]。此外，單核苷酸多態(tài)陣列芯片(single nueleotide polymorphism array，SNP array)通過基因分型還可獲悉嵌合型17號染色體三體的發(fā)生機制及雙親來源、鑒別出單親二體。目前常用的診斷技術還包括特異性甲基化檢測、全外顯子測序和全基因組測序。

6 再發(fā)風險評估及遺傳咨詢意見

17號染色體三體極為罕見，減數(shù)分裂或有絲分裂不分離引起的17號染色體嵌合再發(fā)風險可忽略不計，但由于親代存在生殖細胞嵌合的可能，需考慮發(fā)生三體自救引起的風險[20]。通常很難區(qū)別有絲分裂不分離和三體自救，但總的妊娠風險通常較低，除了常染色體隱性遺傳有25%的再發(fā)風險，為確保下次妊娠正常，應提供相應的產前診斷[21]。

單親二體從形成機制來看屬于新發(fā)染色體變異，即變異個體的雙親任何一方體細胞中都不存在染色體畸變，按孟德爾遺傳規(guī)律來說，再次妊娠復發(fā)的幾率極低。分子遺傳學技術可確定單親二體染色體來源，其對疾病種類及風險評估有一定幫助。但總的來說，由于單基因疾病在家族內復發(fā)的風險非常低，作為上述情況引起的隱性疾病，其復發(fā)風險與雙親攜帶者遺傳的25%相比微不足道?？山ㄗh(但非必需)曾經生育過17號染色體單親二體或片段性單親二體伴GAA基因突變患兒的夫婦雙方進行GAA基因檢測、孕早期或中期分別行絨毛膜或羊膜腔穿刺進行絨毛或羊水GAA基因突變分析及GAA活性測定。此外，還可采用胚胎植入前遺傳學診斷選擇優(yōu)質胚胎進行移植[17]。