張華 胡蓉 薛婷 袁二鳳 盧建 章鈞 張琳琳*

(1.鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 鄭州 450000；2.廣東省婦幼保健院 醫(yī)學(xué)遺傳中心，廣東 廣州 511400；3.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 產(chǎn)前診斷中心，廣東 廣州 510000)

11號(hào)染色體屬于C組中等亞中著絲粒染色體(ISCN2016)，全長(zhǎng)共135 006 516個(gè)堿基，涉及疾病相關(guān)的OMIM基因共276個(gè)(https:∥www.gena.tech/)。完全型11號(hào)染色體三體(trisomy 11，T11)為致死性異常，可導(dǎo)致早期胚胎停育和自然流產(chǎn)。嵌合型11號(hào)染色體三體(trisomy 11 mosaicism，T11M)為一種較罕見(jiàn)的染色體數(shù)目異常，活產(chǎn)兒中少見(jiàn)報(bào)道。11號(hào)染色體上包含已知的基因組印跡疾病區(qū)域(11p11.5)，11號(hào)染色體單親二體(uniparental disomy，UPD)與基因組印跡疾病與臍膨出-巨舌-巨體綜合征(Bechwith-Wiedemann Sydrome, BWS, OMIM #130650)和不對(duì)稱身材-矮小-性發(fā)育異常綜合征(Silver-Russell Sydrome, SRS, OMIM #180860)相關(guān)。另外，11號(hào)染色體上常見(jiàn)的相關(guān)綜合征，如WAGR 11p13缺失綜合征(OMIM#194072)，以無(wú)虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常、Wilms瘤及智力障礙為主要臨床表現(xiàn)，該綜合征相關(guān)的基因有WT1、PAX6等；另Potocki-Shaffer綜合征(OMIM#601224)，其臨床癥狀有顱面畸形、發(fā)育遲緩、智力障礙及多發(fā)性外生性骨疣等，該綜合征相關(guān)的基因有EXT2、PHF21A、ALX4等；此外，Jacobsen綜合征(OMIM#147791)，其主要表現(xiàn)為智力障礙、先天性心臟畸形及血小板減少等，相關(guān)的基因有ETS1、FLI1、BSX、NRGN等[1,2]。本文結(jié)合以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)11號(hào)染色體三體、嵌合體及單親二體其各自發(fā)生機(jī)理、臨床特征、治療預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見(jiàn)等方面進(jìn)行綜述，以期為11號(hào)染色體的產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢提供參考。

1 11號(hào)染色體三體

1.1 發(fā)生機(jī)制及相關(guān)報(bào)道 11號(hào)染色體三體可由于減數(shù)分裂Ⅰ期同源染色體不分離、減數(shù)分裂Ⅱ期或有絲分裂姐妹染色體單體不分離而導(dǎo)致11號(hào)染色體三體及嵌合體。完全型11號(hào)染色體三體為致死性異常，可導(dǎo)致胚胎停育及自然流產(chǎn)，目前尚無(wú)完全型11號(hào)染色體三體活嬰出生的報(bào)道。但11號(hào)染色體三體限制性胎盤嵌合在大樣本研究中的絨毛膜樣品中也偶有發(fā)現(xiàn)[3,4]。統(tǒng)計(jì)參與本綜述3家單位的相關(guān)數(shù)據(jù)，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院在1727例流產(chǎn)組織中共檢出6例完全型11號(hào)染色體三體，檢出率約0.34%；廣東省婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心在2619例流產(chǎn)組織中共檢出7例完全型11號(hào)染色體三體，檢出率約0.26%；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心在1005例流產(chǎn)組織中完全型11號(hào)染色體三體的檢出3例，約占0.29%。具體流產(chǎn)組織中11號(hào)染色體三體，嵌合型11號(hào)染色體三體和11號(hào)染色體單親二體的檢出情況詳見(jiàn)表1。

表1 參與統(tǒng)計(jì)的3家實(shí)驗(yàn)室流產(chǎn)組織檢出情況統(tǒng)計(jì)匯總

1.2 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢 11號(hào)染色體三體的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與夫婦雙方是否存在生殖腺低比例嵌合11號(hào)染色體三體，或是否涉及11號(hào)平衡易位相關(guān)。若排除生殖腺低比例嵌合等因素，目前尚無(wú)證據(jù)表明11號(hào)染色體三體的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)正常人群高。有11號(hào)染色體三體流產(chǎn)史的正常夫婦可在下次妊娠選擇行介入性產(chǎn)前診斷，送檢胎兒染色體核型分析和染色體微陣列分析(chromosomal microamay analysis, CMA)檢測(cè)。

2 11號(hào)染色體三體嵌合

2.1 發(fā)生機(jī)制及概況 嵌合型11號(hào)染色體三體十分罕見(jiàn)，僅在早期的自然流產(chǎn)的細(xì)胞遺傳學(xué)分析和產(chǎn)前通過(guò)絨毛膜絨毛取樣(chorionic vellussampling，CVS)和羊膜腔穿刺術(shù)取樣的胎兒的核型分析中被報(bào)道，且更多的是關(guān)于產(chǎn)前限制性胎盤嵌合(confined placental mosaicism，CPM)和真正的胎兒嵌合(true fetal mosaicism，TFM)的研究。二倍體和三體嵌合發(fā)生的機(jī)制有合子后有絲分裂不分離、二倍體合子后期分裂遲滯、部分三體合子在后期有絲分裂中丟失1條染色體(三體合子挽救)。染色體嵌合在自然流產(chǎn)胎兒中約占25%[5-7]，在絨毛膜絨毛樣本中約占2%左右，進(jìn)而通過(guò)胎兒核型檢測(cè)到的真染色體嵌合的總頻率約為0.2%[4,8]，可能涉及不同染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常以及在有絲分裂的不同階段、位置及和形成機(jī)制中出現(xiàn)錯(cuò)誤所導(dǎo)致的異常細(xì)胞系[9-13]。Malvestiti等[14]對(duì)60 347例進(jìn)行CVS診斷的回顧性調(diào)查中，檢測(cè)到1317 例(2.18%)嵌合病例，其中 1001 例接受了羊膜穿刺術(shù)，染色體嵌合率為 2.18%，TFM率是1.4%，這與歐洲CVS中嵌合研究[4]和Battaglia等[15]進(jìn)行的孕早期CVS嵌合研究的結(jié)果一致。關(guān)于11號(hào)染色體嵌合的報(bào)道大部分基于CVS提示后進(jìn)行胎兒核型確認(rèn)后的個(gè)例研究，目前染色體嵌合網(wǎng)站(http:∥mosaicism.bcchr.ca/specific.htm等)及PubMed共檢索到涉及11號(hào)染色體嵌合的病例共17例，其中產(chǎn)前16例，產(chǎn)后1例。統(tǒng)計(jì)參與本綜述3家單位的相關(guān)數(shù)據(jù)，有1例11號(hào)染色體嵌合三體的病例。

2.2 11號(hào)染色體三體嵌合的臨床特征 鑒于嵌合型11號(hào)染色體三體較為罕見(jiàn)，其相關(guān)表型報(bào)道也比較局限。故在探討其臨床特征時(shí)，除需考慮11號(hào)染色體嵌合的真假及嵌合比例引起的表型外，還要排除三體自救引起的UPD導(dǎo)致的表型，以及由于UPD狀態(tài)下導(dǎo)致隱性遺傳致病基因的純合突變而導(dǎo)致的相應(yīng)表型。三體自救所產(chǎn)生的UPD常表現(xiàn)為胎盤或胎兒細(xì)胞嵌合，在這種情況下，UPD的特異性臨床表型很難與嵌合三體區(qū)分[16]。

在大多數(shù)情況下，對(duì)嵌合的檢測(cè)會(huì)引起假陽(yáng)性，因?yàn)樗ǔ＞窒抻谔ケPCPM，而非TFM[17,18]。但胎兒核型已確認(rèn)為正常，也將近10%的CPM可能反映出隱秘的胎兒嵌合，但這不一定會(huì)導(dǎo)致表型異常。Malvestiti等[14]在1001例CVS中檢出的5例11號(hào)染色體三體嵌合的樣本在進(jìn)行羊膜腔穿刺后未檢測(cè)到嵌合。在直接CVS細(xì)胞遺傳學(xué)分析中檢測(cè)到9例11號(hào)染色體三體低比例嵌合。其中3例未進(jìn)行羊膜腔穿刺，沒(méi)有隨訪結(jié)果；1例流產(chǎn)組織嵌合比例為5.5%，取皮膚成纖維組織進(jìn)行核型分析未檢測(cè)到嵌合；1例嵌合比例為2.7%，在出生后外周血核型分析正常，15個(gè)月體檢發(fā)育正常；1例嵌合比例為46,XX/47,XX, + 11(11/4)拒絕羊穿繼續(xù)妊娠，隨訪未成功；3例在CVS中檢出嵌合比例分別為35/2、9/8、2.7%，后續(xù)在羊水、臍血及皮膚成纖維細(xì)胞中未檢測(cè)到嵌合，出生后發(fā)育正常。Daniel等[19]和Basel-Vanagaite等[20]分別在羊水中檢測(cè)到11號(hào)染色體三體嵌合比例為26%和6%，后經(jīng)血液、尿液及皮膚成纖維細(xì)胞核型分析未檢測(cè)到嵌合，出生后發(fā)育正常。因此，在 CVS標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的異常細(xì)胞比例不能反映整個(gè)胎盤或胎兒的嵌合程度，因?yàn)橛糜诋a(chǎn)前診斷的絨毛膜絨毛僅從一個(gè)胎盤部位取樣，來(lái)自羊水、血液、胎兒皮膚或其他胎兒組織的樣本可以更全面地反映胎兒的真正核型。

Wilmot等[21]早已在1例無(wú)心、無(wú)腦的雙胞胎的皮膚成纖維細(xì)胞上鑒定報(bào)道了11號(hào)染色體三體嵌合。也有文獻(xiàn)報(bào)道11號(hào)染色體三體嵌合與頭畸形相關(guān)[22]。

Balasubramanian等[23]報(bào)告了1例患有雙側(cè)腎臟發(fā)育不全的男性胎兒，該男胎存在11號(hào)染色體三體嵌合。通過(guò)20周的超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒異常，顯示雙側(cè)腎臟發(fā)育不全和羊水過(guò)少，在孕21周時(shí)終止妊娠，分娩的胎兒出生體重為480g(適合該胎齡的體重)。尸檢發(fā)現(xiàn)雙腎發(fā)育不全、羊水過(guò)少、Potter’s 面容、鷹鉤鼻、左腳足內(nèi)翻、羊膜結(jié)節(jié)、肺發(fā)育不全。胎盤檢查正常，對(duì)胎兒皮膚和胎盤絨毛進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析，在胎兒皮膚樣本發(fā)現(xiàn)核型為47,XY,+11[7]/46, XY[23]。進(jìn)一步分析來(lái)自胎盤絨毛的30個(gè)細(xì)胞，未檢測(cè)到11號(hào)染色體三體，可能是由于三體細(xì)胞系由一個(gè)內(nèi)細(xì)胞團(tuán)祖細(xì)胞的合子后有絲分裂復(fù)制所致。正常細(xì)胞系的存在解釋了胎兒能發(fā)育至20周，甚至如果不終止也有可能足月妊娠。此外，Curry等[24]報(bào)道了80例因腎臟或泌尿系統(tǒng)異常而導(dǎo)致的Potter序列征，其中1例 3號(hào)和11號(hào)染色體平衡易位產(chǎn)生的衍生 11q13.2-qter重復(fù)，提出11號(hào)染色體重復(fù)可能與腎臟畸形有關(guān)。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心檢出1例11號(hào)嵌合三體的病例，為父源UPD(11) BWS患者，嵌合比例為30%，產(chǎn)前孕16周超聲表現(xiàn)為胎盤增厚呈蜂窩狀；孕21周超聲表現(xiàn)為臍膨出、雙腎增大、回聲增強(qiáng)、胎盤增厚呈蜂窩狀；孕23周家屬選擇終止妊娠。通過(guò)以上文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提示，11號(hào)染色體嵌合三體的臨床特征與腎臟異?？赡苡嘘P(guān)。

Webb等[25]報(bào)告了1例11號(hào)染色體嵌合三體，表現(xiàn)為嚴(yán)重的宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。超聲檢查發(fā)現(xiàn)羊水過(guò)少，妊娠19周時(shí)雙頂徑、頭圍和腹圍的測(cè)量值相當(dāng)于孕17周，股骨長(zhǎng)相當(dāng)于孕14周。妊娠19～20周之間宮內(nèi)死亡，尸檢顯示腸旋轉(zhuǎn)和尿道下裂、肺發(fā)育不全、耳垂較低、瞼裂較長(zhǎng)、鼻梁較短。胎盤活檢直接制備的染色體分析顯示47,XY,+11(10個(gè)細(xì)胞)，對(duì)同一胎盤活檢的長(zhǎng)期培養(yǎng)核型分析顯示46,XY/47,XY,+ 11(4∶6)嵌合。常規(guī)的胎盤組織和胎兒皮膚培養(yǎng)分別在分娩后、宮內(nèi)死亡3天后進(jìn)行，均失敗。從皮膚活檢和胎盤的5個(gè)不同部位獲得間期細(xì)胞的懸浮液進(jìn)行FISH檢測(cè)，在來(lái)自5個(gè)不同部位胎盤的間期細(xì)胞中提示11號(hào)染色體三體嵌合比例為78%(404/518)。相比之下，來(lái)自皮膚活檢的間期細(xì)胞提示11號(hào)染色體三體體嵌合比例只有2.5%(7/280)。通過(guò)微衛(wèi)星多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)在胎兒組織中存在11號(hào)染色體父源UPD，由于11p11.5的父源UPD與BWS相關(guān)，導(dǎo)致過(guò)度生長(zhǎng)，這個(gè)胎兒沒(méi)有任何與BWS相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常，反而生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，這說(shuō)明胚胎外組織中三體細(xì)胞系占的比重更大。

Carella等[26]報(bào)道了1例 12 歲男孩出生時(shí)新生兒檢查顯示瞼裂上斜、耳位低、右足內(nèi)翻和輕度髖臼異常、神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯示輕度的精神障礙、以及全身性肌張力低下。分別在1 個(gè)月和13個(gè)月大時(shí)腹部超聲檢查發(fā)現(xiàn)左右腎存在實(shí)性結(jié)節(jié)，手術(shù)切除并接受化療，組織病理學(xué)顯示W(wǎng)ilms腫瘤。外周血核型分析顯示患者是11號(hào)染色體3個(gè)細(xì)胞克隆的嵌合：46,XY,r(11)(p15.5,q25)[90]/45,XY,-11 [8]/47,XY,r(11)(p15.5,q25)x2 [2]，患者的外周血及左右腎臟進(jìn)行微陣列CGH，F(xiàn)ISH 和微衛(wèi)星多態(tài)性分析相結(jié)合，顯示在r(11)(p15.5,q25)區(qū)段上存在11p15.5-15.4 區(qū)域的父源性串聯(lián)重復(fù)，父母雙親核型未見(jiàn)異常。此外，對(duì)瘤形成的研究表明，右側(cè)腫瘤極有可能來(lái)源于46,XY,r(11)(p15.5,q25)克隆，以及左側(cè)腫瘤可能來(lái)源于47,XY,r(11)(p15.5,q25)x2的克隆。r(11)(p15.5,q25)區(qū)段上存在11p15.5-15.4 區(qū)域的父源性串聯(lián)重復(fù)，與BWS表現(xiàn)為先天性畸形和腫瘤易感性相關(guān)的過(guò)度生長(zhǎng)綜合征相關(guān)，這可以解釋患者嵌合表型由三體自救形成的父源性單親二倍體導(dǎo)致，在腫瘤的發(fā)生中起了重要作用。

由于病例報(bào)道較少及缺乏臨床表現(xiàn)的共性，涉及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，11號(hào)染色體嵌合的臨床表現(xiàn)還需要更多的病例報(bào)告來(lái)描述和增加其表型。

2.3 11號(hào)染色體三體嵌合的治療與預(yù)后 由于11號(hào)染色體嵌合在產(chǎn)后罕見(jiàn)，所以相應(yīng)的治療報(bào)道少見(jiàn)。在產(chǎn)后中發(fā)現(xiàn)的11號(hào)染色體嵌合病例多針對(duì)臨床相應(yīng)的表型進(jìn)行對(duì)癥治療，如發(fā)現(xiàn)腫瘤異常，可以進(jìn)行切除+化療的方案，預(yù)后因個(gè)體差異而不同。

2.4 11號(hào)染色體三體嵌合的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見(jiàn) 11號(hào)染色體嵌合的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，遺傳咨詢特別具有挑戰(zhàn)性。這些患者的遺傳咨詢應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：①表型結(jié)果的變異，從正常到嚴(yán)重異常的表型；②對(duì)三體細(xì)胞系的鑒定/確認(rèn)/定量，其中成纖維細(xì)胞(和胎盤)比血液更傾向于顯示三體細(xì)胞系的存在或更高的嵌合比例；③由于三體(或單體)自救機(jī)制，特別是在CVS檢測(cè)到嵌合現(xiàn)象和在已知三體(單體)染色體有印跡區(qū)域的情況下，對(duì)可能存在的單親二倍體的情況進(jìn)行家系CMA、或者STR技術(shù)進(jìn)驗(yàn)證已排除單親二倍體；④認(rèn)識(shí)到臨床結(jié)果會(huì)由于檢測(cè)的方法不同而有所不同，例如是通過(guò)絨毛膜絨毛取樣檢測(cè)到的嵌合還是羊膜穿刺術(shù)或出生后檢測(cè)到的嵌合；⑤用于定義嵌合的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(真嵌合與假嵌合)與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。

對(duì)于產(chǎn)前檢查后確定的嵌合病例，建議進(jìn)行胎兒超聲監(jiān)測(cè)表型，并建議繼續(xù)后續(xù)的確認(rèn)染色體檢查，大多數(shù)病例可能在出生時(shí)或終止妊娠時(shí)未發(fā)現(xiàn)細(xì)微的異常，也未診斷出發(fā)育遲緩或產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩，但對(duì)所有產(chǎn)前診斷為11號(hào)染色體三體嵌合的活產(chǎn)兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以進(jìn)行發(fā)育評(píng)估是至關(guān)重要的。

3 11號(hào)染色體單親二體[uniparental disomy of chromosome 11，UPD(11)]

3.1 UPD(11)概況 人類11號(hào)染色體攜帶了大量的印記基因，主要包括KCN11OT1、CDKN1C、PHLDA2、IGF2、SLC22A18、INS、ANO1、ZC3H12C、NTM。印記基因傾向于聚集在同一染色體區(qū)域，該染色體的印記基因簇主要位于11號(hào)染色體短臂(p)區(qū)域(11p15)。父源UPD(paternal uniparental disomy，pUPD)與母源UPD(maternal uniparental disomy，mUPD)異常可導(dǎo)致兩種完全不同的罕見(jiàn)疾病。pUPD可導(dǎo)致BWS，BWS是一種先天性的過(guò)度生長(zhǎng)并有癌癥傾向的疾病，它涉及到染色體11p15.5-11p15.4區(qū)域印記基因不均衡表達(dá)，涉及印記基因包括H19、IGF2、KCNQ1OT1、CDKN1C。該疾病發(fā)病率約1/13 700，男女發(fā)病率均等[27,28]。BWS散發(fā)性疾病約為85%，遺傳性約為15%。BWS的確診大多在產(chǎn)后，產(chǎn)前妊娠早期結(jié)合超聲輔助檢查可發(fā)現(xiàn)臍膨出，妊娠晚期可檢測(cè)到巨大兒、臟器腫大、巨舌和頜異常等，但產(chǎn)前BWS的檢出率仍然未知[29]。有文獻(xiàn)報(bào)道BWS早產(chǎn)率約為28.9%～53%[30, 31]。大約80%的BWS患者在11p15區(qū)域有明確的分子異常，主要包括：①IC1甲基化增加，占5%～10%；②IC2甲基化缺失，約占BWS患者的50%；③pUPD約占BWS患者的20%，其中大多數(shù)為不同長(zhǎng)度的部分型單親二體，只有8%的患者為整條父源UPD；④CDKN1基因突變約占5%；⑤1%～2% BWS患者與印記區(qū)域的染色體微缺失、微重復(fù)或印記基因的點(diǎn)突變有關(guān)[32-34]。20%的患者臨床診斷明確但仍未檢測(cè)到分子異常[35]。

mUPD可導(dǎo)致SRS，是一種以宮內(nèi)和產(chǎn)后發(fā)育遲緩為主要特征的臨床異質(zhì)性疾病。SRS涉及到11號(hào)染色體印記區(qū)域及印記基因與BWS相同，但不同親本UPD產(chǎn)生疾病截然相反。SRS疾病發(fā)病率約為1/100 000[36,37]，研究顯示SRS疾病中約10%患者為UPD(7)，而UPD(11)相對(duì)較為少見(jiàn)。SRS疾病的產(chǎn)前報(bào)道甚少，若通過(guò)觀察宮內(nèi)是否有生長(zhǎng)受限，通常需清楚仔細(xì)連續(xù)的觀察到生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)，且通常為妊娠后期，因此在產(chǎn)前做出診斷具有很大的局限性[38-40]。

UPD(11)導(dǎo)致的臨床表型已被證實(shí)，嵌合型UPD(11)可導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)，嵌合比例通常與臨床表現(xiàn)沒(méi)有直接的相關(guān)性[41]。

3.2 UPD(11)形成機(jī)理UPD(11) 通常是由三體挽救、單體自救、配子互補(bǔ)和受精后有絲分裂錯(cuò)誤等機(jī)制導(dǎo)致。圖1是母源UPD產(chǎn)生的機(jī)理圖，同樣父源UPD的發(fā)生機(jī)制相同。三體挽救是減數(shù)分裂I過(guò)程中染色體不分離產(chǎn)生二體卵母細(xì)胞，二體卵母細(xì)胞和正常精子受精產(chǎn)生三體合子，卵裂過(guò)程中將三體合子中一條染色體丟失，由三體挽救為二體，以恢復(fù)正常的染色體數(shù)目。如果丟失的染色體是來(lái)自正常的配子精子，則保留在合子里的兩條染色體均來(lái)自母親，形成母源UPD(圖1A)。理論上三體挽救發(fā)生單親二體的概率為1/3。單體挽救是由減數(shù)分裂I過(guò)程中染色體不分離產(chǎn)生缺體精子，缺體精子和正常卵母細(xì)胞受精形成單體，隨后母源染色體自我復(fù)制產(chǎn)生母源UPD(圖1B)。配子互補(bǔ)是由二體卵母細(xì)胞和空精子受精產(chǎn)生的母源UPD(圖1C)。有絲分裂異常是由正常合子形成后發(fā)生染色體間交換，導(dǎo)致染色單體分離重組后染色體中存在純合狀態(tài)(圖1D)，從而形成節(jié)段性UPD。

圖1 mUPD形成機(jī)理圖

3.3 UPD(11)的臨床特征 BWS臨床表現(xiàn)多樣，2018年Brioude等[29, 31, 36, 53]發(fā)表國(guó)際共識(shí)，聲明其臨床表現(xiàn)分為主要特征(2分)和附加特征(1分)，主要特征為巨舌、臍膨出、單側(cè)過(guò)度生長(zhǎng)、多灶性和/或雙側(cè)腎母細(xì)胞瘤或腎母細(xì)胞瘤、高胰島素血癥(持續(xù)1周以上，需治療)，病理表現(xiàn)：腎上腺皮質(zhì)巨細(xì)胞畸形，胎盤間質(zhì)發(fā)育不良或胰腺腺瘤?。桓郊犹卣鳛槌錾w重大于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差、臟器增大、羊水過(guò)多、短暫性低血糖、典型BWS腫瘤(神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、Wilms腫瘤、肝母細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌或嗜鉻細(xì)胞瘤)、腎肥大或肝腫大、臍疝、耳部折痕、面部鮮紅斑痣等。臨床表現(xiàn)評(píng)分大于等于4分可診斷為BWS，評(píng)分大于等于2分需通過(guò)基因檢測(cè)等方法診斷BWS。BWS同時(shí)伴有腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，腫瘤發(fā)生的整體概率為8%，最常見(jiàn)的腫瘤類型為Wilms腫瘤(52%)和肝母細(xì)胞瘤(14%)，其次是神經(jīng)母細(xì)胞瘤(10%)、橫紋肌肉瘤(5%)和腎上腺癌(3%)，其中由pUPD導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生率約為16%，且Wilms腫瘤和肝母細(xì)胞瘤的發(fā)生率相同[33]。BWS產(chǎn)前結(jié)合胎兒超聲檢查可發(fā)現(xiàn)巨舌、巨大兒、腹壁缺損、羊水過(guò)多、胎盤增大及孕婦異常生化指標(biāo)如妊娠高血壓、先兆子癇[30,33]。Barisic I等[30]報(bào)道了234例BWS患者臨床表現(xiàn)，數(shù)據(jù)顯示巨舌80.8%(189/234)，腹壁缺損76.9%(180/234)，臍膨出52.1%(122/234)，腎臟異常26.9%(63/234)，單側(cè)過(guò)度生長(zhǎng)20.9%(49/234)。中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)前確診1例pUPD(11)嵌合體的BWS患者，產(chǎn)前孕16周超聲表現(xiàn)胎盤增厚呈蜂窩狀，孕21周超聲表現(xiàn)臍膨出、雙腎增大、回聲增強(qiáng)、胎盤增厚呈蜂窩狀，孕23周家屬選擇終止妊娠。

SRS的臨床表現(xiàn)和遺傳特征異質(zhì)性較強(qiáng)，不同年齡階段的突出表現(xiàn)具有差異性，臨床中容易出現(xiàn)漏診和誤診。2015年由Azzi提出①Netchine-Harbison 臨床評(píng)分系統(tǒng)(Netchine-Harbison clinical scoring system，NH-CSS)，提出符合以下6項(xiàng)臨床表現(xiàn)中至少4項(xiàng)，則可考慮進(jìn)行臨床SRS診斷。6項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)：①出生時(shí)身高或體重低于平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②出生后生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(兩歲時(shí)身高或體重低于平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)；③出生時(shí)大頭畸形(出生頭圍超過(guò)出生體重/身高的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)；④前額突出(1～3歲時(shí)側(cè)面顯示前額突出)；⑤身體不對(duì)稱[下肢長(zhǎng)度差大于0.5cm，或下肢長(zhǎng)度差小于0.5cm伴有其他2個(gè)及以上部位不對(duì)稱(其中1個(gè)為非面部)]；⑥喂養(yǎng)困難(2歲體重指數(shù)小于平均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或使用喂養(yǎng)管)。其他臨床表現(xiàn)包括三角臉、小下頜畸形、第五手指彎斜、并指、前囟門延遲閉合、牙齒擁擠、脊柱側(cè)凸、出汗過(guò)度、低血糖、泌尿生殖系統(tǒng)異常、牛奶咖啡斑、反流性食管炎等消化系統(tǒng)異常，部分患者出現(xiàn)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和語(yǔ)言發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙等[37, 39, 42-44]。

11號(hào)染色體單親同二體[isodisomy 11，isoUPD(11)]增加了隱性遺傳性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Chang等[45]報(bào)道了攜帶有HBB等位基因雜合突變的UPD可導(dǎo)致β地中海貧血，臨床表現(xiàn)為早期嚴(yán)重貧血、需持續(xù)性輸血及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等。Damaj和Vinatier等[46, 47]報(bào)道了攜帶有ABCC8基因雜合突變的UPD可導(dǎo)致先天性高胰島素血癥，臨床表現(xiàn)為新生兒嚴(yán)重低血糖，持續(xù)性反復(fù)低血糖可致使腦損傷等。

3.4 UPD(11)的治療及預(yù)后 父源UPD所導(dǎo)致BWS，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)BWS生存至關(guān)重要。①產(chǎn)前或剛出生患兒提示或診斷為BWS，應(yīng)在出生后的最初幾天進(jìn)行低血糖篩查，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的新生兒低血糖。BWS患兒在1歲內(nèi)，舌會(huì)隨著下頜骨的生長(zhǎng)而表現(xiàn)出巨舌，但隨著年齡的增長(zhǎng)，1～3歲后舌緩慢生長(zhǎng)，但仍是被包含在口腔內(nèi)，大多數(shù)不需要治療。如巨舌程度嚴(yán)重導(dǎo)致進(jìn)食受阻、發(fā)聲困難和上呼吸道梗阻致呼吸困難時(shí)，需要手術(shù)治療[48]。②生長(zhǎng)方面，定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)參數(shù)，如半增生累計(jì)軀干或雙下肢不均衡增長(zhǎng)，會(huì)造成審美缺陷和軀干背部疼痛。如雙肢體長(zhǎng)度差小于0.5cm，步態(tài)并無(wú)明顯表現(xiàn)的患兒，可不需手術(shù)治療。雙肢體長(zhǎng)度差小于2cm，可采用增高墊等方法修正，從而改善步態(tài)及平衡性。如雙肢體長(zhǎng)度差大于2cm，可行手術(shù)治療，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候考慮對(duì)較長(zhǎng)的下肢行骺板阻滯術(shù)等治療方法[35]。③腫瘤監(jiān)測(cè)方面，建議對(duì)所有疑似或診斷為BWS患兒，均應(yīng)行腫瘤篩查及檢測(cè)，建議每3個(gè)月彩超復(fù)查一次，直至8歲，日后可每年復(fù)查1次。建議每3個(gè)月檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物AFP等、血常規(guī)及血糖，直至4歲，日后可每年復(fù)查1次[31, 49, 50]。

SRS患者無(wú)特殊的治療方法，主要采取對(duì)癥處理。通過(guò)多學(xué)科干預(yù)以改善患者的生活質(zhì)量：①早期喂養(yǎng)和營(yíng)養(yǎng)支持，早期篩查腸道功能障礙(胃食道反流、便秘等)，給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療、營(yíng)養(yǎng)支持治療以預(yù)防低血糖發(fā)生，但也要避免過(guò)度補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)加速生長(zhǎng)可能帶來(lái)的代謝異常風(fēng)險(xiǎn)，疾病狀態(tài)下更容易導(dǎo)致低血糖，需早診斷早干預(yù)。②生長(zhǎng)方面，重組人生長(zhǎng)激素是目前改善SRS身高的主要治療方法。該療法有助于改善患者機(jī)體成分比例、食欲和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育，同時(shí)能夠降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和加快生長(zhǎng)速度。多數(shù)患者在2～4歲開(kāi)始接受生長(zhǎng)激素治療，若6個(gè)月內(nèi)身高差小于2cm且骨齡大于14歲(女性)或大于16歲(男性)時(shí)，終止治療，若青春期發(fā)育提前的患者可考慮促性腺激素釋放激素類似物治療。③代謝方面，建議監(jiān)測(cè)患者的血糖和胰島素水平，尤其是生長(zhǎng)激素治療期間，成人期建議堅(jiān)持科學(xué)營(yíng)養(yǎng)和良好的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，以降低代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)。④骨骼方面，SRS患者身體不對(duì)稱性可能導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，尤其在生長(zhǎng)激素治療前后應(yīng)由脊柱外科醫(yī)生評(píng)估其側(cè)凸程度和相應(yīng)的矯正方法。⑤認(rèn)知方面，定期接受兒科醫(yī)生評(píng)估，早發(fā)現(xiàn)語(yǔ)言、學(xué)習(xí)能力和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的異常，并給予相應(yīng)的治療[39, 43, 51, 52]。

3.5 UPD(11)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見(jiàn) 大多數(shù)患兒是出生后確診，但產(chǎn)前通過(guò)胎兒超聲影像可觀察到部分臨床表現(xiàn)。胎兒超聲期如有相關(guān)影像學(xué)異常特征，建議孕婦行有創(chuàng)檢測(cè)即羊膜腔穿刺術(shù)進(jìn)一步的診斷，早期宮內(nèi)診斷可更好告知產(chǎn)婦分娩計(jì)劃、圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)及患兒存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)為孕婦及家庭成員提供復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的遺傳咨詢，研究報(bào)道，BWS和SRS疾病的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<1%[29, 38, 39, 42,48, 53]。

綜上所述，本文結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)、既往文獻(xiàn)報(bào)道，分別對(duì)11號(hào)染色體三體、嵌合型三體以及母源和父源11號(hào)單親二體的發(fā)生機(jī)理、發(fā)生率、臨床特征、治療預(yù)后、實(shí)驗(yàn)室檢查、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢等方面進(jìn)行分析總結(jié)，為11號(hào)染色體的產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷及進(jìn)一步遺傳咨詢提供幫助。