李丹，施辰，劉加葳

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

隨著全球人口老齡化加劇，老年人乳腺癌發(fā)病率逐年增加[1]，根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病榜首。從分布年齡看，有統(tǒng)計(jì)顯示，在乳腺癌患者中60 歲及以上的占比30%以上[2,3]。對(duì)于乳腺癌化療，老年人肝腎功能的減退使藥物的代謝排泄延遲，藥物在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，導(dǎo)致化療藥物毒性蓄積，引起肝腎損傷[4,5]。臨床中，化療致肝損傷是常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，腫瘤患者常因肝功能損傷造成化療延期甚至中斷，從而錯(cuò)過(guò)化療最佳時(shí)機(jī)，影響臨床治療效果。本研究通過(guò)回顧性分析老年乳腺癌患者化療導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)因素，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)老年患者，以期通過(guò)合理選擇治療方案減少肝損傷的發(fā)生，為提高患者化療依從性和臨床個(gè)體化給藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2019年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受乳腺癌化療且隨訪資料完整的老年患者?；熤赂螕p傷組和無(wú)肝損傷組2 組患者化療前肝功能指標(biāo)均處于正常范圍，其余基本資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

統(tǒng)計(jì)患者的年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI)、發(fā)生肝損傷的化療周期、肝功能生化指標(biāo)、病理分期、化療方案?；颊呋煼桨竻⒄杖橄侔㎞CCN 指南（2019 版），其中密集型化療方案包括：EC-T（表柔比星100 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2共4 次，1 次/2 w，序貫紫杉醇或多西他賽80 mg/m2,qw，共12 w）、TCarH（紫杉醇或多西他賽175 mg/m2+卡鉑AUC 2 次/3 周+曲妥珠單抗曲妥珠單抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）、T±H（紫杉醇或多西他賽單藥80 mg/m2±曲妥珠單抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 60 歲及以上女性；（2）病理證實(shí)的乳腺癌患者；（3）化療方案規(guī)范；（4）隨訪記錄規(guī)范完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤疾??；（2）曾在外院接受階段性化療后轉(zhuǎn)入我院治療；（3）同步放化療；（4）化療同時(shí)服用中藥；（5）有肝臟疾病史；（6）基線顯示肝損傷；（7）肝功能檢查每月少于1 次；（8）參加臨床試驗(yàn)。

1.2 肝損傷分級(jí)評(píng)估 對(duì)乳腺癌患者接受化療后的肝損傷情況進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)格按照美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部發(fā)布的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE5.0 版）。1 級(jí)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高＞正常值上限3 倍，或堿性磷酸酶（ALP）升高＞正常值上限2.5 倍，或血膽紅素升高＞正常值上限1.5 倍。2 級(jí)：ALT 或AST 升高正常值上限3～5倍，或ALP 升高正常值上限2.5～5 倍，或TBIL 升高正常值上限1.5～3 倍。3 級(jí)：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限5～20 倍，或TBIL升高正常值上限3～10倍。4 級(jí)：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限20 倍以上，或TBIL 升高正常值上限10 倍以上。

1.3 化療致肝損傷的診斷 參照腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)2014 版[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥與血清學(xué)指標(biāo)改變出現(xiàn)的時(shí)間是否存在時(shí)序關(guān)系，大多數(shù)肝損傷出現(xiàn)在用藥5～90 d。（2）既往是否有該藥致肝損傷的相關(guān)報(bào)道。（3）排除其他原因或混雜原因?qū)е碌母螕p傷。（4）再激發(fā)：如患者既往有相同用藥史，即二次用藥后均出現(xiàn)類似的肝損傷表現(xiàn)，其中肝酶升高2 倍以上是1 項(xiàng)相關(guān)性很強(qiáng)的診斷依據(jù)。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)前3 項(xiàng)，或前3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)加上第4 項(xiàng)，基本可診斷藥物性肝損傷。其中疑似病例使用RUCAM量表協(xié)助判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)-獨(dú)立樣本Mann-Whitney U 檢定。多因素分析采用二元Logistic 分析，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC) 分析進(jìn)行效能評(píng)價(jià)。置信區(qū)間為95%，以＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共納入274 例乳腺癌患者，年齡60～76歲，中位年齡63 歲。無(wú)肝損組202 例（占比73.72%），肝損組72 例（占比26.28%）。其中首次發(fā)現(xiàn)肝損傷時(shí)主要為1～2 級(jí)輕度肝損傷，為65 例，占肝損傷比例90.28%；根據(jù)TNM 分期，患者病理分期在IIb 及之前227 例占比82.85%；化療方案中：TC 方案65例，CEF-T 方案61 例，EC-T 方案96 例（劑量密集方案49 例），TCar±H 方案35 例（29 例為劑量密集方案），T±H 方案17 例（劑量密集方案9 例）?；熜愿螕p傷主要發(fā)生于化療的前4 個(gè)周期，第1～4 周期化療性肝損傷的比例分別為：3.65%，5.47%，3.65%，3.65%，累計(jì)占比16.42%，4 周期以上化療性肝損傷的比例為9.85%。

2.2 單因素分析 計(jì)量資料分析結(jié)果顯示肝損傷組和無(wú)肝損傷組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：是否密集型化療方案、是否含紫杉醇化療方案、是否含蒽環(huán)類化療方案、是否含多西他賽化療方案、是否為前4 個(gè)化療周期在肝損傷組和無(wú)肝損傷組中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 計(jì)量資料分析結(jié)果

2.3 多因素分析 將單因素分析結(jié)果中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素進(jìn)行二元Logistic 回歸分析（其中含紫杉醇化療方案與劑量密集型方案因存在多重共線性問(wèn)題，相關(guān)系數(shù)0.934，為了統(tǒng)計(jì)的合理性，此處密集型化療方案未納入多因素分析）。采用逐步向后分析模式，結(jié)果顯示：是否含紫杉醇化療方案、是否含蒽環(huán)類化療方案、目前化療是否為前4 周期為老年乳腺癌患者化療出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。Logistic 回歸分析所得回歸模型為：=1/1+Exp∑(2.680X紫杉醇+1.059X蒽環(huán)類+2.963X前4個(gè)化療周期-4.103) 該回歸方程中：X紫杉醇表示：是否含紫杉醇化療方案，0=“否”，1=“是”； X蒽環(huán)類表示：是否含蒽環(huán)類化療方案，0=“否”，1=“是”；X前4個(gè)化療周期表示：是否為前4 個(gè)化療周期0=“否”1=“是”。該預(yù)測(cè)模型特異度為87.6%，靈敏度69.4%，見(jiàn)表4。

2.4 ROC 曲線分析 老年乳腺癌患者化療致肝損傷預(yù)測(cè)模型ROC 曲線下面積AUC 值為0.886（＜0.001），95%置信區(qū)間：0.843～0.929，說(shuō)明模型預(yù)測(cè)與實(shí)際肝損傷情況存在高度相關(guān)性，見(jiàn)圖1。

3 討論

本研究顯示含紫杉醇化療方案、含蒽環(huán)類化療方案、前4 個(gè)化療周期為老年乳腺癌患者化療出現(xiàn)肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乳腺癌患者化療所用的多數(shù)抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝，而且乳腺癌患者的化療通常是多藥聯(lián)用且化療周期相對(duì)較長(zhǎng)，容易對(duì)肝臟造成疊加損傷[7]。乳腺癌化療常用藥物有紫杉醇、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、鉑類等。這些傳統(tǒng)的化療藥物的選擇性不高，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可以導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷[8,9]。多柔比星可導(dǎo)致多種多樣的肝細(xì)胞損害，使膽紅素、ALT、AST 有不同水平的升高[10]。紫杉醇和多西他賽經(jīng)肝臟微粒體代謝，可引起輕度肝細(xì)胞損害，肝毒性與用藥劑量呈正相關(guān)，但與用藥時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系，多在用藥后1 w 內(nèi)出現(xiàn)，數(shù)天內(nèi)可恢復(fù)正常[11]。對(duì)于既含蒽環(huán)類又含紫杉醇的化療方案，我院主要是CEF 序貫T 方案和EC 序貫T 方案，本研究中兩個(gè)化療方案占比57.30%，其中EC 序貫T 的化療方案一半為劑量密集型化療方案。有研究顯示：EC 序貫T 化療方案能提高患者的無(wú)病生存率和總生存率，但采用劑量密集化療方案治療的患者不良反應(yīng)明顯高于非密集化療方案。在該研究中，患者平均年齡為43 歲，且適用劑量密集型化療方案的目標(biāo)人群仍不明確[12]。因此，盡管本研究未將密集型化療方案納入多因素分析，但結(jié)合老年患者其特殊的生理特征，選用劑量密集型化療方案需要認(rèn)真衡量老年乳腺癌患者的治療獲益與風(fēng)險(xiǎn)[12]。

表2 計(jì)數(shù)資料分析結(jié)果

表3 二元Logistic 回歸分析結(jié)果

表4 二元Logistic 回歸分析模型預(yù)測(cè)評(píng)估

本研究發(fā)現(xiàn)化療性肝損傷主要發(fā)生于化療的前4個(gè)周期，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示化療周期≤4 為化療致肝損傷的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，主要因?yàn)橐环矫嬖谥委煂?shí)踐中為保證化療的正常進(jìn)行，患者首次發(fā)生肝損傷后通常會(huì)采取保肝藥物進(jìn)行干預(yù)，后續(xù)的化療周期內(nèi)肝功能可恢復(fù)或接近正常，因?yàn)楸狙芯康幕熤芷跒槭状伟l(fā)生肝損傷時(shí)對(duì)應(yīng)的化療周期數(shù)，藥物干預(yù)后的化療周期并未納入計(jì)算范圍。另一方面有研究顯示使用蒽環(huán)類藥物治療有高達(dá)40%的患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但這種升高持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，不會(huì)對(duì)肝臟造成累積毒性[13]。因此本研究對(duì)化療過(guò)程中首次出現(xiàn)肝損傷具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

老年乳腺癌化療性肝損傷是多種因素共同作用的結(jié)果，本研究綜合分析了老年乳腺癌患者化療性肝損傷各種臨床指標(biāo)，篩選出獨(dú)立危險(xiǎn)因素，初步建立了老年乳腺癌患者化療致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，綜合相關(guān)臨床因素有助于臨床醫(yī)生在老年乳腺癌患者中篩選出化療所致肝損傷的高危人群，通過(guò)合理選擇化療方案，降低化療所致的肝損傷發(fā)生率。必要時(shí)可給予預(yù)防性保肝治療，提高患者治療依從性。但老年患者多伴有其他慢性疾病，同時(shí)可能應(yīng)用其他藥物，所以回顧性研究無(wú)法準(zhǔn)確全面統(tǒng)計(jì)患者的既往用藥史。本研究?jī)H討論了化療藥對(duì)老年乳腺癌肝損傷的影響，并未將基礎(chǔ)用藥納入?yún)f(xié)變量中。因此本研究建立的老年乳腺癌患者化療性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型仍需后期大規(guī)模前瞻性研究驗(yàn)證完善，為老年乳腺癌患者化療提供數(shù)據(jù)支持，更好地指導(dǎo)臨床工作。