葉雪，趙欣春，于潤坤，賈紅芳，張玉梅，臧大維

卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中常見的并發(fā)癥之一[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]，增加死亡率[3]。研究顯示，卒中后輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生率為17%～92%，多數(shù)發(fā)生于卒中后3個月內(nèi)，約有6%～32%患者在卒中后3個月出現(xiàn)癡呆[4]。PSCI是當(dāng)前國際研究和干預(yù)的熱點，《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》提倡及早篩查發(fā)現(xiàn)，及時綜合干預(yù)，包括干預(yù)危險因素、藥物治療及康復(fù)治療[5]。因血管性癡呆癥和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）在神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)機制方面有一定的重疊性，目前共識認(rèn)為獲批準(zhǔn)用于治療AD 的膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏）可以應(yīng)用于PSCI的治療（I級推薦，A級證據(jù)）；積極治療急性腦梗死原發(fā)病，應(yīng)用改善腦缺血區(qū)微循環(huán)、改善局部缺血半暗帶血流灌注的藥物，也被認(rèn)為對改善PSCI 有效[6]。對于藥物治療的啟動時間，指南推薦早期干預(yù)PSCI，但何時啟動藥物干預(yù)尚缺乏足夠的臨床研究證據(jù)。本研究根據(jù)PSCI患者病程進行分組,對比觀察臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2017年8月至2019年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科記憶門診就診的認(rèn)知障礙患者中篩查出PSCI 患者。根據(jù)患者或家屬提供的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的時間,選擇病程＜3 個月的患者60 例納入早期組，平均病程為（59.40±18.23）d，選擇病程3～6 個月的患者60 例納入晚期組，平均病程（104±8.95）d。2組年齡、性別、學(xué)歷、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分、臨床癡呆評定（clinical dementia rating，CDR）量表評級、卒中發(fā)生次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；晚期組的病程長于早期組，簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）量表評分低于早期組（P＜0.05），見表1。2 組PSCI 的不同臨床分型比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。2組高血壓、2型糖尿病、心肌梗死、心力衰竭的患病比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲，男女不限；PSCI符合《中國卒中后認(rèn)知功能障礙管理專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)；腦梗死恢復(fù)期（急性腦梗死發(fā)病后1～6 個月），頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）無高信號；NIHSS 評分1～15 分，且無失語；患者本人或其法定代理人簽署《知情同意書》。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦卒中前有癡呆病史或曾接受過認(rèn)知障礙治療；既往存在嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，血液病或其它嚴(yán)重的全身性疾?。话閲?yán)重精神系統(tǒng)疾病。

本研究由中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊天津康復(fù)療養(yǎng)中心倫理委員會倫理審查通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 2組均在原治療腦梗死藥物基礎(chǔ)上，加用鹽酸多奈哌齊（衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070181，10 mg，Qd）治療6個月。

表1 2組基線資料比較

表2 2組臨床分型比較[例(%)]

表3 2組既往史比較[例(%)]

1.2.2 觀察指標(biāo) 于治療前和治療后1、3、6 個月，分別采用MMSE、MoCA、CDR評估并比較2組患者認(rèn)知功能。

MoCA對早期輕度認(rèn)知功能障礙的臨床初步篩查較敏感，國內(nèi)外常用?？偡譃?0分，≥26分為正常，受教育年限≤12 年則加1 分。認(rèn)知療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）》，以MoCA 評分的增分率進行評定：MoCA 評分較治療前增加≥20%為“顯效”，≥12%為“有效”，＜12%為“無效”；較治療前減少＞12%為“惡化”。總有效率/%=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

MMSE 是國內(nèi)外最常用的簡易精神狀態(tài)檢查量表，對癡呆診斷的敏感度及特異度高，但對輕度認(rèn)知功能障礙識別不夠敏感?？偡?0為分，得分21～26分為“輕度”，10～20分為“中度”，＜10分為“重度”。

CDR是醫(yī)生通過與患者和其家屬進行交談，提煉信息，對患者的認(rèn)知程度進行評估，快速評定患者病情的嚴(yán)重程度。結(jié)果以0、0.5、1、2、3分表示，分別判定為正常、可疑、輕、中、重，共5 級，分?jǐn)?shù)下降≥1 級為“好轉(zhuǎn)”。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料若服從正態(tài)分布且滿足方差齊性，則以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，否則以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（Q）描述，并采用秩和檢驗進行比較；計數(shù)資料以率或等級表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療1、3 及6 個月后，2 組的MMSE 評分、MoCA評分、CDR 評分均較治療前好轉(zhuǎn)。治療1、3 及6 個月后，早期組MoCA評分總有效率均高于晚期組（均P＜0.05），早期組組內(nèi)3 月與1 月、6 月與3 月間的MoCA評分總有效率增幅均高于晚期組的增幅（均P＜0.05）；治療1、3 及6 個月后，早期組MMSE 評分升高的人數(shù)比例均高于晚期組（均P＜0.05），早期組組內(nèi)3 月與1月、6月與3月間的MMSE評分升高人數(shù)的增幅均高于晚期組的增幅（均P＜0.05）；治療1、3 及6 個月后，2 組CDR 評分好轉(zhuǎn)人數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），2組組內(nèi)3月與1月、6月與3月間CDR評分好轉(zhuǎn)人數(shù)的增幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；見表4-6。治療期間2組均無腦梗死再發(fā)病例及死亡病例。

表4 2組治療后MoCA評分總有效率比較[例(%)]

表5 2組治療后MMSE評分升高人數(shù)比較[例(%)]

表6 2組治療后CDR評分好轉(zhuǎn)人數(shù)比較[例(%)]

3 討論

PSCI是指在卒中這一臨床事件后6個月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征。PSCI 發(fā)病率高，應(yīng)該是卒中后管理的重點[7]。PSCI 的發(fā)病機制目前尚不明確，目前認(rèn)為和神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷、遞質(zhì)含量改變相關(guān)[8]，其中也出現(xiàn)Aβ的生成與清除失衡[9]，所以可能和AD有部分發(fā)病機制相似。目前PSCI缺乏各國指南一致推薦的治療藥物，已獲批準(zhǔn)用于治療AD 的膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉?。┖头歉偁幮缘腘-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（美金剛）可改善PSCI患者的認(rèn)知功能和日常生活能力[10]，其中多奈哌齊、加蘭他敏為Ⅰ級推薦；其它藥物如丁苯酞、奧拉西坦、尼麥角林、尼莫地平、雙氫麥角毒堿、胞磷膽堿、腦活素及某些中成藥對PSCI 的療效尚不十分明確，還需進一步研究。一項匯總56 項研究共包括38423例卒中患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析結(jié)果顯示，卒中后他汀類藥物應(yīng)用與PSCI風(fēng)險降低相關(guān)，但是否與他汀類藥物對腦血管病的預(yù)防作用有關(guān)尚需進一步研究[11]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能及結(jié)構(gòu)具有可塑性，經(jīng)過一定強度的學(xué)習(xí)、多感覺剌激和系統(tǒng)訓(xùn)練后，受損腦區(qū)的功能可由附近未受損害的區(qū)域替代，并最終促進神經(jīng)功能部分或完全恢復(fù)[12]。因此，針對PSCI患者不同認(rèn)知域損害的早期康復(fù)鍛煉有重要臨床意義[13]，中醫(yī)頭皮針刺激聯(lián)合認(rèn)知康復(fù)鍛煉治療尚需開展大型高質(zhì)量研究進一步觀察療效[14,15]。

本研究中對PSCI進行早期藥物干預(yù)，藥物選擇目前指南推薦和臨床應(yīng)用最多的鹽酸多奈哌齊，分別選擇病程＜3個月的早期組和病程3～6個月的晚期組進行比較。2 組基線對比，早期組MMSE、MoCA 評分顯著高于晚期組，提示病程越短，認(rèn)知損傷越輕；2組治療1、3及6個月時，各評分較治療前均有好轉(zhuǎn)，其中1、3、6個月時早期組MoCA 評分總有效率、MMSE 評分升高人數(shù)顯著高于晚期組，CDR評分好轉(zhuǎn)人數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（CDR 評分是對認(rèn)知損害程度的快速等級判定，作為隨訪工具的敏感性不如MMSE評分、MoCA評分）；早期組組內(nèi)3 月與1 月、6 月與3 月間的MoCA 評分總有效率增幅、MMSE 評分升高人數(shù)的增幅均高于晚期組的增幅（均P＜0.05），CDR評分好轉(zhuǎn)人數(shù)的增幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。提示早期使用鹽酸多奈哌齊比晚期使用對改善PSCI 效果好，期間2 組均無腦梗死再發(fā)病例及死亡病例。

本研究中，患者均為家中服藥、定期隨訪，但患者家庭環(huán)境、生活習(xí)慣及日?？祻?fù)鍛煉程度無法控制和完全統(tǒng)一；隨訪過程是通過量表測評，但神經(jīng)心理測評存在主觀性和不確定性，且如何最準(zhǔn)確測評PSCI還沒有形成一致意見，輕重的評估及患病率的統(tǒng)計、根據(jù)量表定義異常的臨界值、選擇的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及如何應(yīng)用而有所不同[16]。檢測潛在生物標(biāo)志物可以提高診斷和觀察預(yù)后的準(zhǔn)確性[17,18]。血液、尿液和其他體液中c-反應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein，CRP）、白 細(xì) 胞 介 素6（interleukin，IL）-6 和IL-10 等生物標(biāo)志物的表達(dá)變化與PSCI有關(guān)。此外，本研究樣本量偏小及隨訪時間尚短，故還需進行更大樣本量更長隨訪時間的臨床試驗以明確結(jié)論。

本研究意義在于引發(fā)更多研究人員及臨床醫(yī)生對PSCI的關(guān)注及重視，對已發(fā)生卒中的患者進行早期篩查、早期干預(yù)，減少輕度認(rèn)知功能障礙進展為癡呆，提高患者生活質(zhì)量。