俞璐，郁志華，黃品賢，董英，王健，林水淼

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種以記憶力減退、認知功能障礙、行為能力異常為臨床特征的神經(jīng)退行性疾病。根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會2015年公布的數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有4680 萬例癡呆患者[1]。由于AD 起病隱匿，早期癥狀僅表現(xiàn)為近事遺忘，當患者出現(xiàn)明顯癥狀時，多數(shù)已經(jīng)進入疾病中晚期，病情難以逆轉(zhuǎn)。因AD病理機制未明，目前鮮有療效肯定且具針對性的藥物，治療策略僅以改善癥狀、緩解進展為主，常用西藥包括膽堿酯酶抑制劑、腦代謝改善藥物、氧自由基清除劑等[2]。近年來，隨著研究的深入，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學在治療重大疑難疾病方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。林水淼教授提出以調(diào)心、補腎法為AD的治療原則。本研究即在前期實驗和臨床工作基礎(chǔ)上，以調(diào)心、補腎的中醫(yī)辨證方案治療重度AD 患者，觀察患者治療前后的認知功能的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 共篩查老年人5373 例。年齡60～85歲，自愿接受科研觀察，并排除腫瘤、卒中、臥床不起者；來源于上海徐匯區(qū)、松江區(qū)等5個社區(qū)街道和位于上海徐匯區(qū)、閔行區(qū)、普陀區(qū)等的7家福利院。

1.1.2 診斷標準 符合美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所--老年性癡呆及相關(guān)疾病學會（NINCDS-ADRDA）有關(guān)AD 診斷中“可能癡呆標準”制定[3]。中醫(yī)辨證標準：中醫(yī)心氣虛，腎精虛診斷標準主要依據(jù)中醫(yī)院校中醫(yī)學基礎(chǔ)統(tǒng)編七版教材和本單位國家“九五”科技攻關(guān)的辨證標準。心氣虛：健忘（必備），表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、懶語、靜則欲睡、音低、易驚（以上具備3項及以上），面色少華、左寸沉弱、或濡、或浮大而虛（以上具備）；腎精虛：健忘（必備），行動遲緩、動作遲緩、操作錯誤、語失流暢、頭傾背曲、兩便難控（以上具備3項及以上），尺脈細弱（以上具備）；兼挾痰阻腦絡(luò)：痰多、打鼾、或癲、或狂、幻想幻覺、對鏡而言（以上具備2 項），苔膩或滑（具備）；兼挾瘀阻腦絡(luò)：目眶隱青，唇暗，舌質(zhì)暗，或見瘀點，指甲青紫，脈澀（以上具備2項）。

1.1.3 納入標準 ①年齡≥55 歲，有漸進性記憶力下降史＞1 年；②簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE），文盲≤17 分，小學程度≤20分，中學及以上≤24分[4]；③其他神經(jīng)心理學測試有1 項符合癡呆：Fuld 物體記憶測驗（FOM）首次正確回憶與末次正確回憶物品數(shù)累計之和（FOM分子）≤11 分或末次回憶正確數(shù)（FOM 分母）≤6 分[5]；快速詞匯測驗（RVR），文盲≤15分，小學≤20分，中學及以上≤25分；數(shù)字廣度測驗（DS），文盲≤5分，小學≤6分，中學及以上≤7 分[6,7]；積木測驗（BD），文盲≤10 分，小學≤15 分，中學及以上≤25 分[6,7]；④20 項日常生活活動能力（activities of daily living，ADL）評分＞26 分或2 項以上功能喪失；⑤哈金斯基（Hachinski）缺血指數(shù)≤4 分；⑥頭顱影像學檢查（MRI 或CT）可有全腦萎縮表現(xiàn)，未見占位性及與年齡不符的腦室周圍病變，血清維生素B12、葉酸、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，F(xiàn)T4）在正常范圍；⑦不伴譫妄；⑧經(jīng)2位以上臨床醫(yī)師診斷認為符合AD診斷標準和中醫(yī)辨證標準；⑨簽署知情同意書。

1.1.4 排除、脫落、剔除標準 排除標準：①不符合診斷和納入標準；②符合NINCDS-ADRDA排除可能AD標準；③伴有嚴重軀體疾病，有肝炎史；但下列患者可包括在研究中：高血壓已控制，右束支傳導阻滯，安裝起搏器；④2個月內(nèi)使用過抗癡呆藥物或1年內(nèi)曾大量應(yīng)用精神病治療藥物；⑤漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）＞17 分；⑥對多種藥物過敏者；⑦MMSE為0分；⑧缺乏合作或理解者。

脫落標準：①對研究藥物發(fā)生藥物過敏反應(yīng)；②療程中因遷移或死亡等中斷治療；③觀察期間病情惡化，改用其他藥物治療；④未按照規(guī)定服藥，服藥藥量未達到100%；⑤在試驗過程中服用的藥物可能影響認知功能者；⑥發(fā)生與研究不相關(guān)的嚴重影響受試者心理、精神活動的因素；⑦與研究藥物療效無關(guān)，受試者主動要求退出研究者。

剔除標準：①入選后發(fā)現(xiàn)不符合診斷標準者；②取得隨機號沒有用任何數(shù)據(jù)；③沒有服用試驗藥物者。

1.1.5 病情程度評定 根據(jù)國際通用的臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating, CDR）[8]：1 級為輕度癡呆，2級為中度癡呆，3級為重度癡呆。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 治療用藥前安慰劑洗脫2周。中藥組：對受試者每4周中醫(yī)辨證1次，心氣虛證型用調(diào)心方，由黨參2.25 g、石菖蒲0.83 g、遠志0.38 g、桂枝0.42 g、龍骨0.5 g、甘草0.83 g、白芍0.5 g 組成（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）；腎精不足證型用補腎方，由熟地2 g、首烏0.75 g、山萸肉1.25 g、仙靈脾0.38 g、鎖陽1.5 g 組成（江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）；調(diào)心方和補腎方均采用單味藥處方顆粒，上午和下午各服1 次。兼挾痰阻腦絡(luò)，加用礞石滾痰丸（天津樂仁堂制藥廠生產(chǎn)），10 g/d，癥狀緩解即停服；兼挾瘀阻腦絡(luò)，加用血府逐瘀膠囊（天津第五中藥廠生產(chǎn)），0.4克/粒，2粒/次，癥狀緩解即停服。西藥組：鹽酸多奈哌齊為對照藥，5 mg/d，睡前1 次服用。中藥組和西藥組的治療療程為48 周。治療過程中不使用其他擴張血管或具有益智功效的中西藥物。

1.2.2 觀察項目 于治療前、治療24 周和48 周，分別采用MMSE、CDR、FOM、RVR 和BD 量表對患者進行評定，記錄治療前后的變化。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用STATA11.0、SPSS18.0 軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布資料將采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距進行描述。多時間點量表分值比較采用混合效應(yīng)模型分析。療效比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入組病例完成情況

按隨機號抽取入組病例50 例，納入中藥組25 例，西藥組25 例；參加治療47 例，其中中藥組24 例，西藥組23 例；完成24 周療程39 例，其中中藥組21 例，西藥組18 例；完成48 周療程38 例，其中中藥組20 例，西藥組18例。

2.2 MMSE量表評分比較

治療24 周和48 周，中藥組和西藥組的MMSE 評分較治療前差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 中藥組和西藥組不同時點MMSE量表評分比較（分, ±s）

表1 中藥組和西藥組不同時點MMSE量表評分比較（分, ±s）

組別中藥組西藥組時間點治療前治療24周治療48周治療前治療24周治療48周例數(shù)24 21 20 23 18 18評分6.13±2.97 7.48±5.41 6.95±5.69 6.86±2.44 7.33±5.05 6.78±5.23

2.3 CDR量表評分比較

中藥組在治療24 周和治療48 周時，CDR 等級均較治療前降低（P＜0.05，P＜0.01）；西藥組在治療48周時，CDR等級較治療前降低（P＜0.05）；見表2。

表2 中藥組和西藥組不同時點CDR量表評分比較（例）

2.4 FOM、RVR、BD量表評分比較

中藥組和西藥組治療24周、治療48周與治療前比較，F(xiàn)OM分子、FOM分母、RVR、BD分值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 中藥組和西藥組不同時點FOM、RVR、BD量表評分比較（分）

3 討論

AD是老年人中最常見的神經(jīng)退行性疾病，起病隱匿[9]，病情呈進行性加重，且難以逆轉(zhuǎn)。國內(nèi)外尚無治療AD的特效藥，特別是重度AD的治療缺乏確定性和有效性。

AD在傳統(tǒng)醫(yī)學屬于“癡呆”、“呆病”等范疇，大量研究表明中醫(yī)藥在緩解健忘癥狀[10-13]、改善生活質(zhì)量[13,14]，提高西藥療效等方面具有較好效果[15]。林水淼教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，提出治療AD 宜從心、腎入手。《素問·宣明五氣篇》云“心藏神，心主神明”?！鹅`樞·本神》中又說到：“所以任物者謂之心；心有所憶謂之意……”。人至老年，心氣漸衰，心陽不振，血脈失和，識神失養(yǎng)于心脈，難以認知事物而發(fā)為AD。因此，林水淼教授將AD 患者神情呆滯、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、少言懶動等臨床表現(xiàn)辨證為陰靜型，屬心氣不足、痰濁上蒙、神竅不通而致神明失用，以調(diào)心方補益心氣、溫陽利竅[10]。腎藏精，生髓，腦為髓之海，元神居于腦，有賴于腎中精氣所化生的腦髓的充養(yǎng)?！秲?nèi)經(jīng)》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生”。人至老年，腎精虧虛，精不生髓，髓海欠充，腦府枯萎則神明失用，日益加重，發(fā)為AD。因此，林水淼教授將暴躁易怒、夜間游動、隨意如廁等臨床表現(xiàn)辨證為陽動型，屬腎精虧虛，髓海欠充，腦府失養(yǎng)，陰不戀陽而致神明失用，以補腎方滋陰補腎，充盈腦海[10]。

AD 病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白過度磷酸化[16]，西藥治療方面主要針對改善患者臨床癥狀，當前批準用于治療的藥物包括膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑[17]。多奈哌齊（Donepezil）被認為是一種高效、低毒的膽堿酯酶抑制劑，美國食品藥物管理局已于2006 年批準用于重度AD 治療[18]，該藥于1999年在中國上市，是目前治療AD 應(yīng)用最廣的西藥。本研究即以鹽酸多奈哌齊作為西藥組對照用藥。

神經(jīng)心理學量表是研究因大腦功能受損而引起的心理及行為改變的重要工具，它的客觀量化指標對判定AD 病情進展和治療效果具有重要作用[19]。MMSE[4]、CDR[8]、FOM[5]、RVR、BD[6,7]量表分別用來測試AD患者的認知功能、病情程度、廣泛記憶功能、語言流暢性和空間結(jié)構(gòu)判斷能力。在以中醫(yī)辨證治療輕中度AD患者的研究中我們發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證方案能夠改善患者認知功能[10]。本研究中，治療24 周和48 周，2 組MMSE評分與治療前差異無統(tǒng)計學意義；但中藥組在治療24周和治療48 周時，CDR 等級均較治療前降低（P＜0.05，P＜0.01），西藥組在治療48 周時，CDR 等級較治療前降低（P＜0.05）；說明2 藥均可改善重度AD 患者的癡呆程度。CDR 和MMSE 量表評分不一致的原因是：CDR等級評估由記憶力、定向力、判斷解決問題的能力及社會事務(wù)所組成，而MMSE量表包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力和計算力、延遲記憶、語言能力和視空間記憶，兩者評價的內(nèi)容不同。此外，中藥組治療24 周后RVR 和BD 中位數(shù)較治療前升高，在本研究中雖未提示差異具統(tǒng)計學意義，但對于探索重度AD患者的語言流暢性和空間結(jié)構(gòu)判斷能力具有一定指導意義，有待于擴大樣本量并延長治療時間做進一步研究。

綜上所述，林水淼教授提出的以調(diào)心、補腎法辨證治療重度AD，通過神經(jīng)心理學量表評價提示，患者經(jīng)治療后病情沒有進一步發(fā)展和惡化，病情程度得到一定的緩解，提示中醫(yī)辨證治療方案對于延緩重度AD患者病情具有積極作用，繼續(xù)探索并挖掘中醫(yī)藥治療AD的特色優(yōu)勢亦具有重要意義。