劉楚楚,許 力

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,安徽 蚌埠 233000)

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autonomic dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopahty,CADASIL)是一種單基因常染色體顯性微血管病變,由19號染色體上NOTCH3基因的錯(cuò)義突變導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞退化引起。主要的臨床特征包括短暫性腦缺血發(fā)作和反復(fù)發(fā)生的缺血性中風(fēng)；認(rèn)知能力下降；有先兆的偏頭痛；情緒障礙[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告,中國CADASIL患者具有特異性的臨床和基因特征,主要表現(xiàn)為腦卒中發(fā)作和癡呆,偏頭痛發(fā)生率很低[2]?，F(xiàn)報(bào)道1例以先兆型偏頭痛為主要表現(xiàn)的CADASIL患者,分析其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)等方面,試圖對臨床診斷有所幫助。

1 臨床資料

患者,女,38歲,因“頭痛4年余,反復(fù)頭暈發(fā)作2年,進(jìn)行性加重1月”為主訴入院,患者4年前無明顯原因出現(xiàn)頭痛,范圍在兩側(cè)額顳部表現(xiàn)為跳動(dòng)性痛,可放射至雙側(cè)枕部,伴有畏光、畏聲、惡心嘔吐等先兆癥狀,與體位改變無明顯關(guān)系,每年發(fā)作5～6次,每次持續(xù)數(shù)小時(shí)不等,服用止痛藥后疼痛可部分緩解,近2年來反復(fù)有頭暈發(fā)作,嚴(yán)重時(shí)伴有行走不穩(wěn)和言語不清,近1月來頭痛進(jìn)行性加重,平均每月均有發(fā)作,每次持續(xù)數(shù)日緩解,并伴有記憶力下降、注意力不集中,2019年7月來我院住院治療,住院期間發(fā)現(xiàn)有悶悶不樂、興致減退等情感障礙表現(xiàn)。患者母親有類似偏頭痛病史,父母均因腦血管病去世,患者三姐30歲出現(xiàn)偏頭痛,頭部影像學(xué)檢查正常,患者大女兒16歲,兒子6歲均無臨床癥狀。血壓112/80 mmHg,神志清,精神萎,神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。認(rèn)知功能評定：簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)評分29分；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分10分。血常規(guī)、尿常規(guī)、生化常規(guī)、同型半胱氨酸、風(fēng)濕免疫全套無異常,心電圖正常。視覺+聽覺+體感誘發(fā)電位：左側(cè)聽覺誘發(fā)電位異常,右側(cè)聽覺誘發(fā)電位正常,頭頸部CTA檢查未見異常,頭顱MRI平掃+增強(qiáng)檢查：雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)、半卵圓中心區(qū)和前顳葉白質(zhì)多發(fā)腔隙性腦梗死(脫髓鞘病變?)(見圖1)。

圖1 頭顱MRI T2加權(quán)像 雙側(cè)皮層下白質(zhì)、顳極外囊區(qū)呈高信號

Notch3基因外顯子測序結(jié)果：檢測到Notch3基因雜合突變c.1251C>G(p.Cys417Trp)(見圖2)。

圖2 Notch3基因第4外顯子(C.1251C>G雜合突變,p.Cys417Trp)

予以改善腦部循環(huán)、調(diào)節(jié)神經(jīng)功能,頭痛予以對癥治療后患者頭痛緩解出院。院外隨訪半年,患者偏頭痛發(fā)作1次,未出現(xiàn)卒中及認(rèn)知障礙。

2 討論

該患者系中青年女性,臨床表現(xiàn)為頻繁發(fā)作的先兆型偏頭痛,無腦血管病相關(guān)因素,頭顱磁共振提示皮層下多發(fā)腔隙性或小灶性梗死,及白質(zhì)疏松,有頭痛、卒中家族史,符合國內(nèi)外CADASIL初期臨床及影像學(xué)特點(diǎn),進(jìn)一步檢測基因提示NOTCH3基因雜合突變,根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn),可確診該患者為CADASIL。

CADASIL是一種遺傳性腦小血管疾病,NOTCH3的突變是CADASIL最常見的遺傳原因,NOTCH3定位于染色體19p13.12。本病的主要癥狀包括先兆的偏頭痛、短暫性腦缺血發(fā)作、反復(fù)的缺血性中風(fēng)、進(jìn)行性認(rèn)知減退、癡呆、情緒障礙和冷漠。有些癥狀很少見,包括癲癇、腦出血、耳聾和帕金森癥。CADASIL患者一般不具有腦血管病易感性因素,可通過常規(guī)檢查除外高危因素,為診斷該病起重要提示作用。Notch3基因檢測和皮膚活檢發(fā)現(xiàn)嗜鋨顆粒是診斷此病的金標(biāo)準(zhǔn)。該病臨床表現(xiàn)形式多樣,疾病譜也比較廣泛,年齡是影響疾病進(jìn)展的重要因素。有研究認(rèn)為CADASIL的病程具有階段性:20～40歲,出現(xiàn)有先兆的偏頭痛；40～60歲,首次缺血性中風(fēng)和TIA；60以上患者,出現(xiàn)癡呆及精神異?，F(xiàn)象[3]。

偏頭痛是CADASIL的常見表現(xiàn)之一,多出現(xiàn)于疾病最初。CADASIL不同地區(qū)及種族表現(xiàn)各異,偏頭痛患病率也各不相同。Liem等[4]總結(jié)了歐美國家CADASIL患者的相關(guān)研究,發(fā)現(xiàn)歐美國家約為14%～72%,Wang[5]等通過分析發(fā)現(xiàn)中國CADASIL患者中偏頭痛發(fā)生率較少約5%,國內(nèi)以小卒中發(fā)作和認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)。

MRI對CADASIL患者顱內(nèi)病變的敏感性高,有望成為初診篩查的重要方法和手段。CADASIL的MRI表現(xiàn)包括對稱性和進(jìn)行性皮質(zhì)下白質(zhì)高信號,好發(fā)于顳葉前部、腦室周圍白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、外囊、內(nèi)囊和橋腦的腔隙性腦梗死和腦微出血、腦萎縮。檢查可見彌漫性的長T1、長T2信號,初期零星斑塊狀分布,后期融合成片[6]。顳葉前部白質(zhì)高信號具有很高的提示性,稱作O’Sullivan征,診斷敏感性為89%,特異性為86%。Dichgans等[7]認(rèn)為三分之一的患者常伴有微出血灶?；颊吣挲g多大于40歲,出血灶多小于5 mm,最常見的部位是丘腦和基底節(jié)區(qū),微出血與年齡增加、血壓升高、腔梗和血紅蛋白A1c水平相關(guān)。在CADASIL患者中,腦萎縮的進(jìn)展速度也明顯加快,并已被證明與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。本患者M(jìn)RI表現(xiàn)為腔隙性梗死、顳極和外囊受累具有特征性意義,符合CADASIL的影像學(xué)表現(xiàn)。

先兆型偏頭痛(MA)是CADASIL偏頭痛的典型表現(xiàn),研究統(tǒng)計(jì)CADASIL患者中MA的發(fā)生率在20%～40%之間[8],多表現(xiàn)為到典型的視覺或感覺先兆,也可能出現(xiàn)非典型先兆：延長的、基底或偏癱的先兆、發(fā)燒或昏迷等。CADASIL患者在頭痛嚴(yán)重程度和先兆的存在或多樣性方面存在顯著的異質(zhì)性。與男性相比,女性患MA的幾率是男性的兩倍。此外,女性出現(xiàn)MA首次發(fā)作的年齡也較男性低。一項(xiàng)研究中表明80%的患者每月發(fā)作不到一次,偏頭痛的頻率似乎也跟年齡有關(guān)系,年齡越大偏頭痛發(fā)生頻率越低。值得注意的是,Dichgans[9]等人報(bào)道了在首次卒中后,偏頭痛的頻率有所降低或完全緩解。偏頭痛和先兆癥狀的機(jī)制在很大程度上是未知的,部分理論認(rèn)為皮層擴(kuò)散性抑制(CSD)可以解釋先兆的產(chǎn)生,也有學(xué)者認(rèn)為先兆性偏頭痛可能與Notch3基因多態(tài)性有關(guān)[10],但目前仍有爭議。

CADASIL的表型很廣,可能只出現(xiàn)輕微的體征或癥狀,經(jīng)常被漏診或者誤診,如遇到發(fā)病年齡早、無腦血管病高危因素、有偏頭痛病史的,應(yīng)完善頭顱MRI檢查,若檢查提示皮質(zhì)下多發(fā)缺血性小卒中及特征性顳極病變時(shí),需詢問其家族史,并結(jié)合CADASIL的臨床、影像、病理特點(diǎn)和診斷性的遺傳學(xué)檢測,將會(huì)提高CADASIL的早期確診率。早期診斷可以有利于進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢；教育偏頭痛治療；以及管理血管危險(xiǎn)因素,以避免可能增加缺血性腦損傷發(fā)生率的共病?，F(xiàn)在對CADASIL的認(rèn)識仍不足,還有大量問題需要研究：(1)偏頭痛是否與NOTCH3基因多態(tài)性有關(guān)？其確切機(jī)制是什么？(2)偏頭痛先兆的機(jī)制是什么？如何進(jìn)行治療？相信隨著分子生物學(xué)與臨床研究的逐漸深入,這些問題都會(huì)一一解決,從而有利于及時(shí)有效的治療和觀察。