丁思潔 王融 王瑋

【摘要】 RET作為主要的癌癥驅(qū)動(dòng)基因，其變異可見于多個(gè)癌種。隨著近期腫瘤靶向治療在EGFR突變肺癌、ALK融合肺癌中的突破性進(jìn)展，靶向RET正在成為新的研究熱點(diǎn)。目前靶向RET的小分子抑制劑主要分為非特異性多靶點(diǎn)抑制劑及特異性RET抑制劑。非特異性多靶點(diǎn)抑制劑已在臨床前及臨床研究中展現(xiàn)了抗RET變異腫瘤的作用。新型選擇性RET抑制劑，如BLU-667和LOXO-292等，更以其高選擇性和較低的靶外毒性，為RET變異癌癥患者創(chuàng)造了新的希望。本文旨在結(jié)合最新研究成果，對靶向RET基因變異腫瘤的小分子抑制劑進(jìn)行綜述，希望能引起人們對這一領(lǐng)域持續(xù)研究的關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】 RET 基因變異 腫瘤 靶向治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.25.074 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）25-0-04

[Abstract] Rearranged during transfection （RET） rearrangement， as one of the main activated oncogenes， has been well studied and found to be involved in the malignant behavior of carcinogenesis. With the breakthrough of targeted therapy in EGFR mutant or ALK fusion lung cancer， targeted therapies of RET is becoming a hotspot recently， including several multi-kinase inhibitors ad selective RET inhibitors. Multi-kinase inhibitors have shown the effect of anti-RET rearrangement tumors in preclinical and clinical studies， while promising prospect was shown recently in selective RET inhibitors with their excellent efficacy and lower off-target toxicity. This paper reviews the research progress of targeted therapies against RET arrangement cancer from preclinical and clinical studies and proposed several considerations for clinical practice prospectively.

[Key words] RET Rearrangement Cancer Targeted therapy

First-authors address： Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guangzhou 510000， China

RET（rearranged during transfection）作為一種原癌基因，近兩年因特異性小分子抑制劑的成功研發(fā)，而備受國內(nèi)外關(guān)注。其小分子抑制劑的臨床療效一直是人們爭議的重點(diǎn)，包括多靶點(diǎn)抑制劑Vandetanib、Cabozantinib、Lenvatinib和Alectinib等，以及特異性靶向抑制劑BLU-667和LOXO-292等。2020年，針對RET變異腫瘤的ARROW試驗(yàn)和LIBRETTO-001臨床試驗(yàn)均取得了突破性成果。然而，RET相關(guān)靶向抑制劑仍有很多局限性需要克服。因此，有必要對RET變異腫瘤靶向治療的現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，為靶向RET腫瘤研究提供參考。

1 RET基因變異腫瘤

RET基因位于染色體10q 11.2上，編碼由1 100個(gè)氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，即RET蛋白，其信號的活化可通過下游STAT/PLCγ通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活、遷移和生長[1]。而RET基因變異與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。RET相關(guān)腫瘤發(fā)病機(jī)制主要有RET基因改變和野生型RET基因的表達(dá)異常，其中RET基因改變形式有兩種：RET融合及RET點(diǎn)突變。2019年ASCO報(bào)道了來自56 970個(gè)多癌種患者的RET改變圖譜，結(jié)果顯示在RET基因改變中RET突變的發(fā)生率遠(yuǎn)高于RET融合，其中RET突變主要包括錯(cuò)義突變（82.5%），而RET融合改變只占RET基因改變的6.4%[2]。盡管RET突變的發(fā)生概率遠(yuǎn)高于RET融合，但絕大多數(shù)RET突變并不產(chǎn)生臨床意義;而RET融合改變卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見的腫瘤譜依次為乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胸膜間皮瘤、結(jié)腸癌及胰腺癌等。目前已發(fā)現(xiàn)的RET基因上游融合伴侶有17種，其中最常見于甲狀腺癌的融合基因?yàn)镃CDC6-RET和NCOA4-RET，最常見于肺癌的RET融合基因?yàn)镵IF5B-RET，其次為CCDC6-RET、NCOA4-RET及TRIM33-RET[3-4]。

而隨著對RET基因突變研究的深入，RET正在成為多種腫瘤精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)。目前靶向RET的小分子抑制劑主要分為：非特異性多靶點(diǎn)抑制劑及特異性RET抑制劑。

2 非特異性多靶點(diǎn)抑制劑

RET融合相關(guān)的多靶點(diǎn)抑制劑，主要包括Vandetanib、Cabozantinib和Lenvatinib等[5-7]。這些多激酶抑制劑除具備抑制RET活性之外，大多數(shù)同時(shí)抑制血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors， PDGFRs）、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFRs）和/或KIT（the receptor tyrosine kinases）活性。

2.1 Vandetanib

Vandetanib是一種口服的小分子多靶點(diǎn)酪酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體和RET酪氨酸激酶信號通路，已被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的成年晚期甲狀腺髓樣癌患者。2014年，Saito等[8]指出了Vandetanib在KIF5B-RET融合依賴肺腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的治療作用。隨后，Kim等[9]報(bào)道，Vandetinib可以對結(jié)腸癌腦轉(zhuǎn)移瘤NCOA4-RET融合細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制下游生存信號及腫瘤生長。Uchino等[10]招募14例甲狀腺髓樣癌患者并使用Vandetanib進(jìn)行治療后，客觀緩解率（ORR）可達(dá)到38%，中位無進(jìn)展生存期可達(dá)到10個(gè)月。2018年，Yoh等[11]也在19例前期接受過治療的RET重排非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到，Vandetanib治療后ORR可達(dá)到47%，中位無進(jìn)展生存期6.5個(gè)月。另一項(xiàng)包含17例RET重排非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅱ期臨床研究中，受試者在接受Vandetanib治療后，ORR僅有18%，無進(jìn)展生存期為4.5個(gè)月[12]。

2.2 Lenvatinib

Lenvatinib是另一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR-1/2/3、PDGFR、cKit和RET等，目前已被批準(zhǔn)用于甲狀腺癌、腎癌和肝癌的治療。2013年，Okamoto等[13]就報(bào)道Lenvatinib可以抑制RET融合腫瘤的生長。其后，F(xiàn)errari分別在體內(nèi)和體外驗(yàn)證了Lenvatinib可通過阻斷CCDC6-RET通路抑制甲狀腺癌細(xì)胞的生長[14]。2016年，Velcheti等[15]報(bào)道了其Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。試驗(yàn)共納入了25名RET融合肺腺癌患者，其中KIF5B-RET融合類型13名，非KIF5B-RET融合類型12名，60%已接受2線以上治療，28%接受過其他RET抑制劑治療，療效評估客觀有效率16%，疾病控制率76%，中位無進(jìn)展生存期約為7.3個(gè)月。

2.3 Cabozantinib

Cabozantinib也被稱為XL184，目前已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌、RET重排的非小細(xì)胞肺癌及晚期腎細(xì)胞癌。2012年，Yakes等[16]在肺癌模型中發(fā)現(xiàn)Cabozantinib可以抑制攜帶RET重排的腫瘤細(xì)胞的生長。2017年，Gautschi等[17]收集了全球29家中心的165名RET突變的肺癌患者數(shù)據(jù)，其中有21人接受過RET抑制劑的治療，進(jìn)一步評估療效發(fā)現(xiàn)，Cabozantinib有效率高達(dá)37%，且可以在KIF5B-RET，TRIM33-RET和CLIP1-RET等多種融合體腫瘤類型中得到應(yīng)答。在此基礎(chǔ)之上，Drilon等[18]開展了一項(xiàng)開放性、單中心的二期臨床試驗(yàn)，納入共26名RET重排非小細(xì)胞肺癌患者接受Cabozantinib的治療，客觀緩解率達(dá)到28%，中位無進(jìn)展生存期約為5.5個(gè)月，所有患者總生存期約為9.9個(gè)月。

2.4 Alectinib

Alectinib是靶向ALK和RET的新型酪氨酸激酶抑制劑，已獲批用于治療ALK融合陽性腫瘤患者及Crizotinib靶向耐藥后的ALK重排腫瘤患者[19]。前期臨床試驗(yàn)證實(shí)，Alectinib在晚期ALK融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者中具有良好的療效和耐受性[20-21]。近期，一些應(yīng)用Alectinib治療RET融合腫瘤的臨床試驗(yàn)提示，Alectinib可以發(fā)揮抗RET變異腫瘤的作用。Lin等[19]發(fā)現(xiàn)與常規(guī)治療和Cabozantinib治療后的進(jìn)展相比，Alectinib顯著降低了KIF5B-RET融合肺癌患者的肝轉(zhuǎn)移率，一名CCDC6-RET融合的NSCLC患者在接受Alectinib治療后肺部病灶顯著縮小，治療過程中僅伴有1級腹瀉和皮疹。2019年WCLC會議上，一項(xiàng)名為ALL-RET（UMIN000020628）的臨床試驗(yàn)公布了其初步結(jié)果[22]。25例應(yīng)用Alectinib進(jìn)行初步治療（450 mg/次，2次/d）的患者中，4%（1/25）患者在8周后達(dá)到客觀緩解，52%（13/25）患者達(dá)到疾病控制，中位無進(jìn)展生存期約為3.4個(gè)月，中位總生存期為19.0個(gè)月（5.4-NE）。4%患者在治療過程中出現(xiàn)了3級不良反應(yīng)，如肺炎、腹瀉、低鈉血癥、CPK升高和高血膽紅素等，沒有觀察到4級不良事件。

3 特異性RET小分子抑制劑

除了上面提到的幾種多靶點(diǎn)抑制劑外，針對RET癌基因的特異性靶向抑制劑也正在開發(fā)中。新型選擇性RET抑制劑，如BLU-667和LOXO-292等，以其良好的療效和較低的靶外毒性，正在成為RET驅(qū)動(dòng)基因陽性腫瘤患者的新希望。

3.1 BLU-667

BLU-667是一種高度選擇性激酶抑制劑，專為靶向RET而設(shè)計(jì)，靶點(diǎn)包括RET融合（KIF5B-RET和CCDC6-RET），以及獲得性Cabozantinib、Vandetanib耐藥的RET突變位點(diǎn)（C634W、M918T和V804L/M）。藥效分析顯示，BLU-667在體外RET驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞系中阻斷MAPK信號的效果明顯優(yōu)于Vandetanib、Cabozantinib和RXDX-105，其對RET的選擇特異性比其他多靶點(diǎn)抑制劑高10倍以上，且具有極好的耐受性，對VEGFR-2僅有輕微的抑制作用[23]。

根據(jù)2020年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)年會）最新公布的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARROW（NCT03037385）的結(jié)果顯示，BLU-667在RET重排的甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌患者中均展現(xiàn)了良好的療效[24]。研究評估了42例RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)到61%，95%患者觀察到腫瘤縮小，其中14%患者達(dá)到完全緩解。而對于RET突變型甲狀腺髓樣癌患者，以前接受過Vandetanib治療的患者客觀緩解率為60%，約98%患者觀察到腫瘤縮小。未接受過治療的甲狀腺髓樣癌患者客觀緩解率為74%，100%患者觀察到了腫瘤縮小。此外，與多激酶抑制劑相比，由于減少了VEGFR2的靶外抑制，BLU-667治療相關(guān)的高血壓等血管毒性的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都顯著降低。截至目前，BLU-667的毒性評估中，尚未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在治療期間幾乎沒有出現(xiàn)過患者減少治療劑量的案例。最常見的副作用是惡心、白細(xì)胞減少、皮膚干燥和皮疹。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也已經(jīng)授予BLU-667突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)含鉑化療進(jìn)展的RET融合非小細(xì)胞肺癌、和需要系統(tǒng)治療且沒有可替代治療方案的RET突變甲狀腺髓樣癌患者的治療。

3.2 LOXO-292

Selpercatinib（LOXO-292）是另一種有效的特異性靶向RET抑制劑。2017年，Velcheti等[25]報(bào)道，一名KIF5B-RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過3個(gè)月的LOXO-292劑量遞增治療后，一定程度緩解了癌癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在腦轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)了部分緩解。2019年，Guo等[26]也報(bào)道了一例RET融合陽性肺癌合并腦和軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者在LOXO-292治療后也得到了病情緩解。

最近的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究表明，LOXO-292在RET融合陽性腫瘤的治療中有良好的活性和耐受性[27-28]。LOXO-292治療后，105名RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者總體ORR為64%，其中有39例患者未接受過系統(tǒng)性治療，其ORR為84%。143名RET突變的甲狀腺癌患者中，55名先前接受過治療的患者ORR為69%，88例先前未接受甲狀腺癌批準(zhǔn)療法的患者ORR為73%。19名接受過治療的RET融合陽性甲狀腺癌患者，ORR為79%。基于此研究，2020年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)LOXO-292用于治療三種RET基因發(fā)生突變或融合的腫瘤—非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺髓樣癌和其他類型甲狀腺癌。LOXO-292也成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的特異性RET抑制劑。

自2012年研究者在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)RET融合以來，人們對其進(jìn)行了廣泛的研究并嘗試研發(fā)靶向RET的小分子抑制劑。RET變異腫瘤相關(guān)的多靶點(diǎn)抑制劑，包括Vandetanib、Cabozantinib和Lenvatinib等，均在甲狀腺癌及肺癌中展現(xiàn)了一定的抗腫瘤作用。但這些多靶點(diǎn)抑制劑應(yīng)答率普遍小于50%，對RET的選擇性也通常不高，常會因同時(shí)抑制VEGFR造成嚴(yán)重的高血壓等副作用，限制了患者的使用。且目前現(xiàn)有的多靶點(diǎn)抑制劑大多不能穿透血腦屏障，對癌癥晚期腦轉(zhuǎn)移的患者適用性不高。Alectinib作為一種新型的多靶點(diǎn)抑制劑，因其良好的療效、低副作用及較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透率可能成為腦轉(zhuǎn)移患者的新希望，但仍需進(jìn)一步探索。而新型特異性RET抑制劑如BLU-667和LOXO-292也以其出色的療效和較低的靶外毒性為RET基因變異癌癥患者的預(yù)后帶來了突破。然而，仍需大量研究來證實(shí)這些藥物的長期有效性及安全性。研究者需要更多更大的數(shù)據(jù)集來獲得全面的分析概況，并進(jìn)行更深入的研究，以尋求最佳的治療策略、延長RET基因變異患者的生存期。

參考文獻(xiàn)

[1] Manie S，Santoro M，F(xiàn)usco A，et al.The RET receptor： function in development and dysfunction in congenital malformation [J].Trends in genetics，2001，17（10）：580-589.

[2] Andreev-Drakhlin A，Roszik J，Subbiah V.The landscape of RET alterations from 56，970 adult patients with cancer： Clinical implications[J].Journal of Clinical Oncology，2019，37（15）：3106.

[3] Lipson D，Capelletti M，Yelensky R，et al.Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies[J].Nature Medicine， 2012， 18（3）： 382-384.

[4] Zhu Z，Ciampi R，Nikiforova M N，et al.Prevalence of RET/PTC rearrangements in thyroid papillary carcinomas： effects of the detection methods and genetic heterogeneity[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2006，91（9）：3603-3610.

[5] Ceolin L，Duval M，Benini A F，et al.Medullary thyroid carcinoma beyond surgery： advances， challenges， and perspectives[J].Endocrine-Related Cancer，2019，26（9）：R499-R518.

[6] Capozzi M，De Divitiis C，Ottaiano A，et al.Lenvatinib， a molecule with versatile application： from preclinical evidence to future development in anti-cancer treatment[J].Cancer Management and Research，2019，11（5）：3847-3860.

[7] Starenki D，Hong S K，Wu P K，et al.Vandetanib and cabozantinib potentiate mitochondria-targeted agents to suppress medullary thyroid carcinoma cells[J].Cancer Biology & Therapy，2017，18（7）：473-483.

[8] Saito M，Ishigame T，Tsuta K，et al.A mouse model of KIF5B-RET fusion-dependent lung tumorigenesis[J].Carcinogenesis，2014，35（11）：2452-2456.

[9] Kim S Y，Oh S O，Kim K，et al.NCOA4-RET fusion in colorectal cancer： Therapeutic challenge using patient-derived tumor cell lines[J].Journal of Cancer，2018，9（17）： 3032-3037.

[10] Uchino K，Komoda M，Tomomatsu J，et al.Safety And Tolerability Of Vandetanib In Japanese Patients with Medullary Thyroid Cancer： A Phase I/Ii Open-Label Study[J].Endocrine Practice，2017，23（2）：149-156.

[11] Yoh K，Seto T，Satouchi M，et al.LURET： Final survival results of the phase II trial of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer[J].Annals Of Oncology，2018，29（8）：1487.

[12] Lee S H，Lee J K，Ahn M J，et al.Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement： a phase Ⅱ clinical trial[J].Annals of Oncology，2017，28（2）： 292-297.

[13] Okamoto K，Kodama K，Takase K，et al.Antitumor activities of the targeted multi-tyrosine kinase inhibitor lenvatinib （E7080） against RET gene fusion-driven tumor models[J].Cancer letters，2013，340（1）：97-103.

[14] Ferrari S M，Bocci G，Di Desidero T，et al.Lenvatinib exhibits antineoplastic activity in anaplastic thyroid cancer in vitro and in vivo[J].Oncology Reports，2018，39（5）：2225-2234.

[15] Velcheti V，Hida T，Reckamp K L，et al.Phase 2 study of lenvatinib （LN） in patients （Pts） with RET fusion-positive adenocarcinoma of the lung [J].Annals of Oncology，2016，27（6）：1204.

[16] Yakes F M，Chen J，Tan J，et al.Cabozantinib （XL184）， a novel MET and VEGFR2 inhibitor， simultaneously suppresses metastasis， angiogenesis， and tumor growth[J].Molecular Cancer Therapeutics，2011，10（12）：2298-2308.

[17] Gautschi O，Milia J，F(xiàn)illeron T，et al.Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers： Results From the Global， Multicenter RET Registry[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35（13）：1403-1410.

[18] Drilon A，Rekhtman N，Arcila M，et al.Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer： an open-label， single-centre，phase 2，single-arm trial[J].The Lancet Oncology，2016，17（12）：1653-1660.

[19] Lin J J，Kennedy E，Sequist L V，et al.Clinical Activity of Alectinib in Advanced RET-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer [J].Journal of Thoracic Oncology，2016，11（11）：2027-2032.

[20] Takeuchi K，Togashi Y，Kamihara Y，et al.Prospective and clinical validation of ALK immunohistochemistry： results from the phase I/II study of alectinib for ALK-positive lung cancer （AF-001JP study）[J].Annals of Oncology，2016，27（1）：185-192.

[21] Camidge D R，Dziadziuszko R，Peters S，et al.Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase Ⅲ ALEX Study[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14（7）：1233-1243.

[22] Yanagitani N，Takeuchi S，Murayama T，et al.Alectinib in Previously Treated RET-Rearranged Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer： A Phase 1/2 Trial （ALL-RET）[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14（10）：S207.

[23] Subbiah V，Gainor J F，Rahal R，et al.Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers[J].Cancer Discovery，2018，8（7）：836-849.

[24] Gainor J F，Curigliano G，Kim D，et al.Registrational dataset from the phase I/II ARROW trial of pralsetinib （BLU-667） in patients（pts） with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer （NSCLC）[J].Journal of Clinical Oncology，2020，38（suppl 15）：9515.

[25] Velcheti V，Bauer T，Subbiah V，et al.OA12.07 LOXO-292， a Potent， Highly Selective RET Inhibitor， in MKI-Resistant RET Fusion-Positive Lung Cancer Patients with and without Brain Metastases[J].Journal of Thoracic Oncology，2017，12（11）：S1778.

[26] Guo R，Schreyer M，Chang J C，et al.Response to Selective RET Inhibition With LOXO-292 in a Patient With RET Fusion-Positive Lung Cancer With Leptomeningeal Metastases[J].JCO Precision Oncology，2019，3：1-10.

[27] Drilon A，Oxnard G，Wirth L，et al.Registrational Results of LIBRETTO-001： A Phase 1/2 Trial of LOXO-292 in Patients with RET Fusion-Positive Lung Cancers[J].Journal of Thoracic Oncology，2019，14（10）：S6-S7.

[28] Wirth L，Sherman E，Drilon A，et al.Registrational results of LOXO-292 in patients with RET-altered thyroid cancers[J].Annals of Oncology，2019，30（suppl 5）：v933.

（收稿日期：2020-06-24） （本文編輯：馬竹君）